Лекарственная форма
таблеткиСостав
1 таблетка содержит:
действующее вещество: рамиприл - 2,5 мг, 5 мг или 10 мг;
вспомогательные вещества: лудипресс (лактозы моногидрат, повидон (коллидон 30), кросповидон (коллидон CL) - 92 мг, 129,92 мг или 172 мг, натрия гидрокарбонат - 2,5 мг, 5 мг или 10 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 2 мг, 3,63 мг или 6 мг, магния стеарат - 1 мг, 1,45 мг или 2 мг.
Описание
Таблетки белого или белого с сероватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.
Фармакотерапевтическая группа
АПФ ингибиторФармакодинамика
Образующийся под влиянием "печеночных" ферментов активный метаболит рамиприла -рамиприлат - является длительно действующим ингибитором АПФ, представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина.
Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (N0) в эндотелиоцитах.
Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия.
При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности "сухого" кашля) также связано с повышением концентрации брадикинина.
У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Гипотензивное действие начинает проявляться через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-9 часов, и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме гипотензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").
У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентраций общего холестерина (ОХ), снижение концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС- ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.
У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования ХСН до тяжелой (III-IVфункциональный класс по классификации NYHA)/peзистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).
В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.
Фармакокинетика
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).
После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2 - 4 часа, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с периодом полувыведения (T1/2) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата "эффективный" Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 часов.
Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.
После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и приблизительно 500 л, соответственно.
После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После внутривенного введения рамиприла 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После внутривенного введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при внутривенном введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30%, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 часов после приема.
Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.
При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.
У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с ХСН после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8 кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC).
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.
Показания
-Эссенциальная гипертензия.
-ХСН (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками).
-Диабетическая или недиабетическая нефропатия доклинические и клинически выраженные стадии, в том числе с выраженной протеинурией, в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией.
-Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:
-Сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-ых по 9-ые сутки) после острого инфаркта миокарда (см. раздел "Фармакодинамика").
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, или к любому из компонентов препарата (см. раздел "Состав").
-Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
-Ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе - риск быстрого развития ангионевротического отека (см. раздел "Побочное действие").
-Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки).
-Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики.
-Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
-Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.
-Гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП).
-Первичный гиперальдостеронизм.
-Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин при площади поверхности тела 1,73 м2) (опыт клинического применения недостаточен).
-Гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен).
-Беременность.
-Период грудного вскармливания.
-Нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен, см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
-ХСН в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен).
-Возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен).
-Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. разделы "Взаимодействия с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
-Аферез липопротеинов низкой плотности с использованием сульфата декстрана (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. раздел "Особые указания").
-Гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы (см. раздел "Особые указания").
Дополнительные противопоказания при применении препарата Рамиприл в острой стадии инфаркта миокарда:
-тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);
-нестабильная стенокардия;
-опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
-"легочное" сердце.
С осторожностью
-Состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий).
-Состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:
-Нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше "Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС").
-Нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин при поверхности тела 1,73 м2) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении.
-Состояние после трансплантации почек.
-Системные заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза, см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
-Сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии).
-Пожилой возраст (старше 65 лет) (повышенный риск сопутствующих нарушений функций печени и/или почек и сердечной недостаточности).
-Гиперкалиемия.
-Одновременное применение препаратов лития, иммунодепрессантов и салуретиков.
-Применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии.
Беременность и лактация
Рамиприл противопоказан при беременности, так как он может оказывать неблагоприятное влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.
Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено.
В случае наступления беременности во время лечения препаратом рамиприл, следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.
Если лечение препаратом рамиприл необходимо в период кормления грудью, то грудное вскармливание должно быть прекращено.
Побочные эффекты
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указанные ниже нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥10 %); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (0,01% и 0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто:эозинофилия;
редко:лейкопения (в т. ч. нейтропения и агранулоцитоз), анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия;
частота неизвестна:угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна:анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение титра антинуклеарных антител.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
частота неизвестна:синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто:повышение содержания калия в крови;
нечасто:анорексия, снижение аппетита;
частота неизвестна:снижение содержания натрия в крови.
Нарушения психики:
нечасто:лабильность настроения, тревожность, беспокойство, нервозность, нарушения сна (включая сонливость), двигательное беспокойство;
редко:спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто:головная боль, головокружение, слабость (астения);
нечасто:парестезия, головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности);
редко:тремор, нарушение равновесия;
частота неизвестна:ишемия головного мозга, включая инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, паросмия (нарушение восприятия запахов), нарушение психомоторных реакций, ощущение жжения.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто:зрительные расстройства, включая расплывчатость изображения;
редко:конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
редко:нарушение слуха, тиннитус (ощущение звона, шума в ушах).
Нарушения со стороны сердца:
нечасто:ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмия, периферические отеки, пальпитация.
Нарушения со стороны сосудов:
часто:выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния; нечасто:ортостатический коллапс, нарушение мозгового кровообращения, "приливы" крови к коже лица;
редко:возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит;
частота неизвестна:синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто:"сухой" кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка;
нечасто:бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто:воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота;
нечасто: панкреатит (летальный исход наблюдался крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы, интестинальный ангионевротический отек, боль в области живота, гастрит, запор, сухость слизистой оболочки рта;
редко:глоссит; частота неизвестна:афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто:повышение активности "печеночных" трансаминаз и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови;
редко:холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения;
частота неизвестна:острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто:кожная сыпь, в частности макулезно-папулезная;
нечасто:ангионевротический отек, в том числе с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение);
редко:эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (отслоение ногтя от мягких тканей пальца);
очень редко:реакции фотосенсибилизации;
частота неизвестна:токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус (пузырная сыпь), утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто:мышечные судороги, миалгия; нечасто:артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
редко: нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо;
частота неизвестна: гинекомастия.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.Срок годности
3 года.
Не применять после истечения срока годности.
Регистрационный номер
ЛП-002742