Лекарственная форма
Капсулы 0.5 мг, 1 мг, 5 мг.Состав
Каждая капсула 0.5 мг содержит:Действующее вещество: такролимус 0,5 мг.Вспомогательные вещества: гипромеллоза 0.5 мг, лактозы моногидрат 135 мг, v роскармеллоза натрия 2,5 мг, магния стеарат 1,5 мг. Состав капсул желатиновых твердых размер № 4: натрия лаурилсульфат 0,08%, вода 14,50%, титана диоксид (Е171) ,4625%, краситель железа оксид красный (Е172) 0,0060%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,3600%, желатин 83,59%.Каждая капсула 1,0 мг содержит:Действующее вещество: такролимус 1.0 мг.Вспомогательные вещества: гипромеллоза 1.0 мг, лактозы моногидрат 133,50 мг, эоскармеллоза натрия 3,0 мг, магния стеарат 1.5 мг. Состав капсул желатиновых вердых размер № 4: натрия лаурилсульфат 0.08%, вода 14.50%, титана диоксид (Е171) 18%, желатин 83,31 %.Каждая капсула 5.0 мг содержит:Действующее вещество: такролимус 5,0 мг.Вспомогательные вещества: гипромеллоза 5,0 мг. лактозы моногидрат 121,5 мг, кроскармеллоза натрия 7.0 мг, магния стеарат 1,5 мг. Состав капсул желатиновых твердых размер № 4: натрия лаурилсульфат 0,08%, вода 14.50%, титана диоксид (Е171) 5350%, краситель железа оксид красный (Е172) 0,9600%, краситель железа оксид красный (Е172) 0,0240%, желатин 81.90%.Состав красных чернил, используемых для нанесения надписи на капсуле: шеллак 10-14%, этанол 13-17%, изопропанол 18-24%, бутанол 6-11%, пропиленгликоль 5%, натрия гидроксид 0.05-0,1%, титана диоксид (Е171) 2-5%, повидон 8-12%, краситель красный очаровательный (Е129) 19-24%. Состав белых чернил, используемых для нанесения надписи на капсуле: шеллак 19-25%, этанол 18-24%, изопропанол 0.5-4%, бутанол 0,5-6%, пропиленгликоль 1,5-4%, аммиака раствор концентрированный 1-2%, вода 12-16%, калия гидроксид 0.02-0,25%, титана диоксид (Е171) 28-34%.Описание
Капсулы 0.5 мгТвердые желатиновые капсулы размером "№4" желтого цвета с маркировкой красного цвета "RDY 525" на корпусе и "0.5MG" на крышечке. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.Капсулы 1 мгТвердые желатиновые капсулы размером "№4" белого цвета с маркировкой красного цвета "RDY 526" на корпусе и "1МС" на крышечке. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.Капсулы 5 мгТвердые желатиновые капсулы размером "№4" коричневато-розового цвета с маркировкой белого цвета "RDY 527" на корпусе и "5MG" па крышечке. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.Фармакотерапевтическая группа
иммунодепрессивное средство - кальциневрина Ингибитор.Фармакодинамика
Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином, ингибирует его, что приводит к к: льцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей, трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (интерлейкины-2, и 3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.Фармакокинетика
Абсорбция
Тафолимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.
Концентрации такролимуса в крови достигают пика (Сmaх) примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:
| Популяция | Дозировка (мг/кг/сутки) | С max (нг/мл) | ТСmах (час) | Биодоступность (%) |
| Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация) | 0,30 | 74,1 | 3.0 | 21,8 (±6,3) |
| Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) | 0,30 | 37,0 (± 26,5) | 2,1 (±1,3) | 25 (± 20) |
| Трансплантат почки "рослого человека равновесная концентрация) | 0,30 | 44,3 (±21.9) | 1,5 | 20,1 (±11,0) |
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади иод фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) на 27%, максимальной концентрации (Стах) па 50% и увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тонах) на 173% в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.
У пациентов с трансплантатом почки, принимавших такролимус сразу после етшдартного завтрака, влияние на биодостунность была менее выраженной. Отмечено уменьшение AUCна 2-12% и Стах на 15-38%, а также увеличение Тсmах на 38-80% в цельной крови.
Вь деление желчи не влияет па абсорбцию такролимуса.
Наблюдается сильная корреляция между AUCи минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг ми шмальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.
Распределение
Распределение такролимуса после в/в введения препарата человеку имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени (>98,8%) связывается с белками, в основном с сывороточным альбумином и ш-кислым гликоиротеином. Такролимус имеет большой объем распределения в организме. Равновесный объем распределения па основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови в :реднем составляет 47,6 л.
Метаболизм
При использовании invitroмоделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цнтохромом Р-4503А4, изоферментом (CYP3A4).
Экскреция
После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% - в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.
Показания
Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе, резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.Противопоказания
Противопоказания:Повышенная индивидуальная чувствительность к такролимусу (или другим макролидам), любому из компонентов препарата.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация
Беременность: Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7.2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует применять этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).
Грудное вскармливание: такролимус проникает в грудное молоко, и поэтому женщины, получающие этот препарат, должны отменить грудное векармливание.
Побочные эффекты
Очень частые (>1/10 назначений); частые (1/10 - 1/100 назначений); нечастые (1/100 - 1/1000 назначений); редкие (1/1000 - 1/10 000 назначений); очень редкие (< 1/10 000 назначений); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нс представляется возможным).
Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко - перикардиальный выпот; очень редко - аномальные показатели эхокардиограммы.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - кровотечение, тромбоэмболическис и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания желудочно- кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, запор, диспепсия. метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто - острый и хронический панкреатит, перитонит, повышение активности амилазы в крови, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - панкреатические псевдокисты, субилеус.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатии, нарушения свертывания и кровотечения, недостаточность гемопоэтической системы, отклонения в показателях коагулограммы, шнцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гнпопротромбинемия; частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение почечной функции; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олнгурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический мический синдром; редко - нефропатия, геморрагический цистит. пушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гинофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия. гиперволемия, гиперурнкемия. снижение аппетита, анорексия. метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. электролитные нарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфагемия, гипогликемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгпя, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - суставные расстройства.
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко: гирсутизм.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и с ртикуляции, амнезия; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения. Нарушения со стороны органа зрения: часто: нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия; нечасто: катаракта; редко: слепота.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто: шум в ушах; нечасто: тугоухость; редко: нейросенсорная глухота; очень редко: снижение слуха. Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто - психотические расстройства.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, плеврит, фгрингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный ди стресс-синдром.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса- Джонсона.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, обл итерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: не часто - дисменорея и маточное кровотечение.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований кожи. Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (НМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались па фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: первичная дисфункция трансплантанта.
Были отмечены случаи ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оцени ть частоту вс тречаемости по доступным данным не представляется возможным).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко - увеличение массы жировой ткани.
При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы 0.5 мг, 1 мг, 5 мг.Упаковка
Капсулы 0.5 мг и 1 мг: по 10 капсул в блистере из (ПА/А1/ПВХ) фольги/алюминиевой фольги, ламинированной бумагой, или по К) капсул в блистере из (ПА/А1/ПЭ с влагопоглотителем/ПЭВП) фольгп/(ПЭ/А1) фольги. По 5 или К) блистеров в пачку ка ггонную вместе с инструкцией по применению.Капсулы 5 мг: по 10 капсул в блистере из (ПА/А1/ПВХ) фольги/алюминиевой фольги, ламинированной бумагой, или по 10 капсул в блистере из (ПА/А1/ПЭ с влагопоглотителем/ПЭВП) фольги/(ПЭ/А1) фольги. По 5 блистеров в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.Хранить в недоступном для детей месте!Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного па упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003077Дата регистрации
06.07.2015Дата обновления информации
31.08.2015