Лекарственный справочник

Ретровир - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Зидовудин

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь.

Состав

В 5 мл препарата содержится: Действующее вещество - Зидовудин 50,0 мг. Вспомогательные вещества - Сироп декстрозы гидрогенизированной 3,2 г, Глицерол 500.0 мг, Лимонной кислоты моногидрат 19,15 мг, что соответствует лимонной кислоте безводной 17,5 мг, Натрия бензоат 10,0 мг, Натрия сахаринат 10,0 мг, Ароматизатор клубничный 37,5 мкл, Ароматизатор белый сахар 12,5 мкл, Вода очищенная до 5 мл.


Описание

Прозрачный светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.


Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство.

АТХ

J.05.A.F.01   Зидовудин


Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ- инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину invitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).


Фармакокинетика

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70 %. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Css мах) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (Css min) в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль, соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).

Биоэквивалентность

Было показано, что по показателю площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) раствор зидовудина для приема внутрь биоэквивалентен капсулам зидовудина. Всасывание зидовудина после приема в форме раствора для приема внутрь происходило незначительно быстрее, чем после приема в форме капсул, при этом среднее время достижения максимальных концентраций (Смах) в плазме крови составляло 0,5 и 0,8 часа, соответственно. Средние значения Css max после нормализации по дозе 200 мг составляли 5,8 мкмоль (или 1,55 мкг/мл) и 4,5 мкмоль (1,2 мкг/мл) для раствора для приема внутрь и капсул, соответственно. Эти данные были получены с использованием сиропа зидовудина для приема внутрь, но могут считаться эквивалентно применимыми к раствору зидовудина для приема внутрь.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38 %, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.

Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм

5’-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема зидовудина в виде раствора для приема внутрь в дозах 120мг/м и 180 мг/м2 площади поверхности тела максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19мкг/мл) и 7.7 мкМ (2,06 мкг/мл), соответственно.

У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50 % по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5’- глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5’-глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.


Показания

  • Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;
  • лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.


Противопоказания

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
  • нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л);
  • снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).


С осторожностью

  • Пациенты пожилого возраста;
  • угнетение костномозгового кроветворения;
  • анемия;
  • тяжелая печеночная недостаточность.


Беременность и лактация

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Ретровир® на детородную функцию женщин. У мужчин прием препарата Ретровир® не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Ретровир можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный периоды.

Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно- следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23 % в группе плацебо по сравнению с 8 % в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапии зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19 % в группе плацебо по сравнению с 9 % в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ- инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.


Побочные эффекты

Профиль нежелательных явлений при приёме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных явлений

Со стороны кроветворения и лимфатической системы

Часто: анемия (которая может потребовать проведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает при приёме высоких доз препарата (1200- 1500 мг/сутки) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации СD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результате может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развития нейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом лечения количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточный уровень витамина В12 были низкими.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлактатемия.

Редко: молочнокислый, анорексия. Перераспределение и / или накопление подкожножировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны психической сферы

Редко: тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боли в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы

Часто: повышение уровня билирубина и активности ферментов печени.

Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: сыпь, кожный зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко: учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гинекомастия.

Общие и местные реакции

Часто: недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения.

Редко: озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции, возникающие при применении препарата Ретровир® для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Беременные женщины хорошо переносят препарат Ретровир® в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир®.


Форма выпуска/дозировка

Раствор для приема внутрь, 50 мг / 5 мл, 200 мл.

Упаковка

По 200 мл во флаконе из желтого стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащенным устройством контроля вскрытия. Один флакон вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.


Срок годности

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.


Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

П N015692/01

Дата регистрации

28.05.2009

Производитель

GlaxoSmithKline, Inc.

Представительство

ГлаксоСмитКляйн Трейдинг, ЗАО

Дата обновления информации

18.10.2015