Сертикан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит: активное вещество - эверолимус 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг или 1 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - (соответственно дозировке активного вещества) 0,025 мг, 0,050 мг, 0,0725 мг, 0,1 мг; лактозы моногидрат - 2,225 мг, 4,450 мг, б,675 мг, 8,90 мг; гипромеллоза - 10,00 мг, 20,00 мг, 30,00 мг, 40,00 мг; магния стеарат - 0,40 мг, 0,625 мг, 0,938 мг, 1,250 мг; кросповидон - 16,00 мг, 25,00 мг, 37,50 мг, 50,00 мг; лактоза безводная - 51,10 мг, 74,375 мг, 111,562 мг, 148,75 мг.

Описание

Таблетки 0,25 мг: круглые плоско цилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "С", на другой - "NVR".Таблетки 0,5 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "СН", на другой-"NVR"Таблетки 0,75 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "СL", на другой - "NVR".

Фармакотерапевтическая группа

иммунодепрессивное средство

АТХ

L.04.A.A.18 Эверолимус

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Сертикан® - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном применении каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов).Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика

ВсасываниеПосле приема внутрь максимальная концентрация (С_m_ах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI 0,76-1,07).Влияние пищи: С_m_ахи AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, препарат Сертикан® следует принимать или только с пищей или только без нее.РаспределениеСоотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74%.Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.МетаболизмЭверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и его шесть основных метаболитов, в т. ч. три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью.ВыведениеПосле введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.Фармакокинетика в равновесном состоянииФармакокинетика у пациентов с трансплантатами почек и сердца, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата T_maxсоставляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения С_m_ах составляют 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75 ± 31 и 131 ± 59 нг*ч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C₀эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 ± 2,1 и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (C₀- базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. C₀в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27%), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.Фармакокинетика у отдельных групп пациентовНарушения функции печениПо сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с легкими нарушениями функции печени (класс А Чайлд-Пыо) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс ВЧайлд-Пью) - в 2,1 - 3,3 раз, пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С Чайлд-Пью) - в 3,6 раз. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести период полувыведения эверолимуса составлял соответственно 52, 59 и 78 часов.Увеличение периода полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной.Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.Нарушения функции почекПосттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.ПедиатрияКлиренс эверолимуса (CL/F) повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м²) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м², период полувыведения - 30 ± 11 ч.Девятнадцать de novo пациентов после трансплантации почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан® в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м²(максимально -1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ± 27 нг*ч/мл, что соответствовало таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация (C₀) эверолимуса составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.Взрослые пациентыУ взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год.Корректировки дозы не требуется.Пациенты негроидной расыНа основании анализа фармакокинетики эверолимуса в популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.Влияние экспозиции на эффективностьУ реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (C₀) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.

Таблица 1. Влияние экспозиции на эффективность препарата Сертикан®у пациентов после трансплантации

Трансплантация почки
С₀(нг/мл)	≤3,4	3,5-4,5	4,6-5,7	5,8-7,7	7,8-15,0
Отсутствие отторжения	68%	81%	86%	81%	91%
Тромбоцитопения (<100 х 10⁹/л)	10%	9%	7%	14%	17%
Трансплантация сердца
С₀(нг/мл)	≤3,5	3,6-5,3	5,4-7,3	7,4-10,2	10,3-21,8
Отсутствие отторжения	65%	69%	80%	85%	85%
Тромбоцитепения (< 75 х 10⁹/л)	5%	5%	6%	8%	9%
Трансплантация печени
С₀(нг/мл)	≤3	3-8			≥8
Отсутствие отторжения	88%	98%			92%
Тромбоцитопения	35%	13%			18%
Нейтропения	70%	31%			44%

Показания

-Трансплантация почки и сердцаПрофилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.-Трансплантация печениПрофилактика отторжения трансплантата у реципиентов печени с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию такролимусом и глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Противопоказания:- Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.- Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.- Дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью

- Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.Рекомендуется тщательно титровать и мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.- Применение препарата Сертикан® с полной дозой циклоспорина у пациентов после трансплантации сердца и почек повышает риск развития дисфункции почек.Чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.Данные о применении препарата Сертикан® без ингибиторов кальциневрина (ИКН) ограничены. У пациентов, которым было отменено лечение ИКН, отмечалось увеличение риска острого отторжения по сравнению с теми, кто продолжил лечение данными препаратами.В клинических испытаниях препарат Сертикан® применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан® с другими, чем указано выше, препаратами.- Следует соблюдать осторожность при применении индукционной терапии тимоглобулином (кроличий анти-тимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи). Одновременное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин).

Беременность и лактация

Данные по применению препарата Сертикан® у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 недель после окончания терапии.Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не следует кормить грудью.

Форма выпуска/дозировка

Таблетки 0,25 мг.Таблетки 0,5 мг.Таблетки 0,75 мг. Таблетки 1,0 мг.

Условия хранения

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛС-002282

Дата регистрации

29.07.2011