Лекарственная форма
раствор для подкожного введенияСостав
1 ампула содержит: действующее вещество: пасиреотида диаспартат (соответствует пасиреотиду основанию) - 0,3762 мг (0,3 мг), 0,7524 мг (0,6 мг), 1,1286 мг (0,9 мг); вспомогательные вещества: маннитол - 49,50 мг, 49,50 мг, 49,50 мг; винная кислота - 1,501 мг, 1,501 мг, 1,501 мг; натрия гидроксид - до pH 4,2, до pH 4,2, до pH 4,2; вода для инъекций - до 1 мл, до 1 мл, до 1 мл.
Описание
Прозрачный бесцветный раствор.Фармакотерапевтическая группа
синтетический аналог соматостатинаФармакодинамика
Пасиреотид - это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR - human somatostatin receptor): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица1).Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.Таблица 1. Аффинностьсвязывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида спятью разнымиподтипами человеческого рецептора SSTR (SSTR 1-5)
| Вещество | SSTR 1 | SSTR 2 | SSTR3 | SSTR4 | SSTR 5 |
| Соматостатин | 0,93+0,12 | 0,15+0,02 | 0,56+0,17 | 1,5+0,4 | 0,29+0,04 |
| (SRIF-14) | |||||
| Пасиреотид | 9,3±0,1 | 1,0+0,1 | 1,5+0,3 | > 100 | 0,16+0,01 |
| Октреотид | 280+80 | 0,38+0,08 | 7,1+1,4 | > 1000 | 6,3+1,0 |
| Лантреотид | 180+20 | 0,54+0,08 | 14+9 | 230+40 | 17+5 |
Рецепторыксоматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Иценко-Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях- мишенях.
Исследования in vitro показали, что клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, удаленной у пациентов с болезнью Иценко- Кушинга, экспрессируют большое количество SSTR 5, в то время как другиеподтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве. Пасиреотид связывается с SSTR- рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к SSTR5, обусловливает возможность применения пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.| В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение средней суточной концентрации кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации общего холестерина. Кроме того, на фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики: гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины. Метаболизм глюкозы |
Удлинение интервала QT при применении пасериотида не опосредовано влиянием препарата на калиевые каналы сердца человека, кодируемые геном hERG (human ether-a-go-go-related gene). Эффект пасериотида на процесс восстановления сердца оценивался при 24-часовом электрокардиографическом мониторинге с целью определения способности препарата увеличивать риск возникновения аритмии.
Отмечено существенное улучшение параметров восстановления сердца при применении пасиреотида на фоне существующего удлинения интервала QT, что указывает на то, что обусловленное применением пасиреотидаудлинение интервала QT не ассоциировано с риском развития аритмии. Количественный анализ морфологических параметров Т-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной однородности процесса реполяризации сердца.Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет 0.25 - 0.5 ч. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились. Данные по биодоступности доклинических исследований на крысах и обезьянах показывают, что абсолютная биодоступность пасиреотида при п/к введении у человека будет полной.
Распределение
У здоровых добровольцев пасиреотид показал большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации, пасиреотид преимущественно распределяется в плазме (91%). Препарат умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации.Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего, является субстратом Р-гликопротеина. Ожидается, что влияние Р-гликопротеина на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. Пасиреотид не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), ОСТ1 (транспортера органических катионов 1) или ОАТР (органических полипептидов - транспортеров анионов) 1В1, 1ВЗ,2В1.
Метаболизм
Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.
Выведение
Пасиреотид выводится главным образом через кишечник, и в небольших количествах почками. Было показано, что 55.9 ± 6.63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48.3 ± 8.16% - через кишечник и 7.63 ± 2.03% - почками.Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет ~ 7.6 л/ч и ~ 3.8 л/ч, соответственно.
При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0.05 до 0.6 мг один раз в день у здоровых добровольцев, и 0.3 мг - 1.2 мг два раза в день у пациентов с болезнью Иценко- Кушинга. Рассчитанный эффективный период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0.05, 0.2 и 0.6 мг в день).
Популяционный анализ фармакокинетики (ФК) пасиреотида показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на параметры ФК.
Особые категории пациентов Пациенты в возрасте< 18 лет Эффективность и безопасность препарата Сигнифор® у пациентов младше 18 лет не установлена.
Пациенты > 65 лет
Данные анализа применения препарата у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.Пациенты с нарушением функции почек В данной группе пациентов отдельных клинических исследований не проводилось.
Однако так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным.
Пациенты с нарушением функции печени
По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени (класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью), при применении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinfповышался на 60% и 79%, Сmax повышалась на 67% и 69%, aCL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.
Показания
Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.
Противопоказания
Противопоказания:- Повышенная чувствительность к пасиреотиду или любому другому компоненту препарата.
- Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
- Детский возраст до 18 лет
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью
У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом; с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT); у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT; у пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией; у пациентов с нарушением функции печени; при беременности.
Беременность и лактация
Применение пасиреотида при беременности не изучалось. В исследованиях на животных показано, что препарат может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека не известен. Препарат Сигнифор следует применять при беременности лишь в крайних случаях, если потенциальная польза превышает возможный риск.
В исследованиях пасиреотида у животных при его подкожном введении показано, что препарат проникает в молоко лактирующих животных.
Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Поскольку риск
для ребенка, получающего препарат с грудным молоком, исключить нельзя, в период грудного вскармливания применение препарата противопоказано.
Побочные эффекты
В клинических исследованиях II и III фазы препарат Сигнифор® получал 201 пациент с болезнью Иценко-Кушинга. За исключением случаев развития гипокортицизма и более тяжелой степени гипергликемии, профиль безопасности препарата Сигнифор существенно не отличается от других аналогов соматостатина.
Большинство нежелательных явлений (НЯ) 3 и 4 степени тяжести были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми НЯ (частота >10%) были диарея, тошнота, боль в животе, холелитиаз, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc).
Летальных исходов в ходе исследования не было.
Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом:
возникающие "очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100; <1/10), "нечасто" (>1/1000; <1/100), "редко" (>1/10000; <1/1000), "очень редко" (<1/10000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия.
Нарушения со стороны эндокринной системы:часто - надпочечниковая недостаточность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; часто - сахарный диабет 2 типа, снижение аппетита.
Нарушения со стороны сердца:часто - синусовая брадикардия, удлинение интервала QT.
Нарушения со стороны сосудов:часто - артериальная гипотония.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Нарушения со стороны пищеварительной системы:очень часто - диарея, боль в животе, тошнота; часто - рвота, боль в верхних отделах живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:очень часто - холелитиаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:часто - алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто - миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:очень часто - реакция в месте введения, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные:очень часто - повышение HbAlc; часто - повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), увеличение протромбинового времени.
Описание отдельных нежелательных явлений
Нарушение метаболизма глюкозы
В исследовании III фазы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга повышение концентрации глюкозы плазмы крови было наиболее частым лабораторным нарушением 3 степени (23,2% пациентов). У пациентов с нормогликемией на момент включения в исследование средний показатель HbAlcувеличивался в меньшей степени, чем у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом.
В течение первого месяца лечения средние показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак обычно увеличивались, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. В течение 28 дней после отмены пасиреотида показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак и HbAlc, как правило, снижались, но оставались выше исходных значений.
Данные длительного наблюдения отсутствуют. В ходе клинических исследований по причине развития гипергликемии препарат был отменен у 3,1% пациентов, по причине развития сахарного диабета - у 2,5%.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Как и в случае других аналогов соматостатина, на фоне применения пасиреотида часто отмечались желудочно-кишечные расстройства. Обычно подобные явления характеризовались низкой степенью выраженности, не требовали вмешательства и разрешались на фоне продолжающегося лечения.
Реакции в месте введения
В клинических исследованиях у 13,6% пациентов отмечались реакции в месте введения препарата Сигнифор®, среди них: боль в месте инъекции, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Данные явления разрешались самопроизвольно и не требовали вмешательства.
Активность ферментов печени На фоне применения пасиреотида, также как и на фоне применения других аналогов соматостатина, отмечалось преходящее повышение активности ферментов печени. В большинстве случаев данные явления не сопровождались клинической симптоматикой, характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались, несмотря на продолжение лечения. Было выявлено несколько случаев повышения активности АЛТ (в 3 раза выше верхней границы нормы) и билирубина (в 2 раза выше верхней границы нормы), которые возникали в течение первых 10 дней после начала применения препарата Сигнифор и разрешались на фоне прекращения лечения. Случаев лекарственного гепатита отмечено не было.
Активность ферментов поджелудочной железы
В клинических исследованиях на фоне приема пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались на фоне продолжения лечения. Тем не менее, развитие панкреатита следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, так как желчнокаменная болезнь может быть ассоциирована с развитием острого панкреатита.Форма выпуска/дозировка
Раствор для подкожного введения 0,3 мг/мл, 0,6 мг/мл и 0,9 мг/мл. По 1 мл в ампулах из бесцветного стекла, на ампулу нанесена точка надлома. 6 ампул помещены в картонный лоток и вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Мультиупаковка. 3, 5 или 10 пачек по 6 ампул.Упаковка
ампулы (6) - пачки картонныеампулы (6) - пачки картонные-пачки картонныеУсловия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002254