Сивекстро - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой "TZD" на одной стороне и "200" на другой.

-Staphylococcus aureus(включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы),

-Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки),

- Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки),

- группаStreptococcus anginosus,включаяStreptococcus anginosus, Streptococcus intermediusиStreptococcus constellatus,

- Enterococcusfaecalis.

Клиническая эффективность тедизолида в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitroпозволяют предполагать, что они чувствительны к тедизолиду в отсутствие приобретенных механизмов резистентности:

Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные бактерии

- Staphylococcus epidermidis(включая метициллин-резистентный и метициллин-чувствительный штаммы),

- Staphylococcus haemolyticus,

- Staphylococcus lugdunensis,

- Enterococcus faecium.

Тедизолид, как правило, не активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Граница чувствительности

Минимальная ингибирующая концентрация определена Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) и приведена в таблице:

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

На модели инфекции у животных было показано, что отношение значения площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) коррелирует с активностью тедизолида.

Тедизолид фосфат является исходным веществом, которое при помощи фосфатаз после приема внутрь преобразуется в тедизолид, микробиологически активное вещество. Далее рассматривается только фармакокинетический профиль тедизолида, поскольку после перорального применения системное воздействие тедизолида фосфата ничтожно мало. После многократного перорального применения один раз в сутки равновесные концентрации достигаются приблизительно в течение 3 дней при накоплении примерно 30% тедизолида (период полувыведения тедизолида примерно 12 часов). Фармакокинетические параметры тедизолида после перорального применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки представлены в таблице:

* С_mах, максимальная концентрация; Т_mах, время достижения С_mах; AUC, площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время; CL, системный клиренс; CL/F, кажущийся общий клиренс

^† медиана (диапазон)

‡ AUCпредставляет собой AUC_0-∞ (AUCот момента 0 до бесконечности) для однократного применения и AUC_0-24(AUCот момента 0 до 24 часов) для многократного приема

Всасывание

Максимальная концентрация тедизолида в плазме крови достигается примерно в течение 3 часов после приема внутрь тедизолида фосфата натощак. Абсолютная биодоступность составляет примерно 91%.

Тедизолид фосфат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, может приниматься независимо от приема пищи, поскольку общее системное воздействие (AUC_0-∞) не меняется в условиях голода или сытости (пища с высоким содержанием жира, калорий).

Распределение

Связь с белками крови составляет приблизительно от 70% до 90%.

Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови.

Метаболизм

Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество, тедизолид, с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUCрадиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода С14.

Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, что указывало на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома CYP₄₅₀. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.

Выведение

После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводится через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 часов. Менее 3% введенной дозы тедизолида фосфата выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют клинически значимые демографические или клинические факторы (включающие возраст, пол, расу, этническую принадлежность, массу тела, индекс массы тела и оценку функции почек или печени), которые влияют на фармакокинетику тедизолида.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного приема внутрь 200 мг тедизолида не наблюдалось клинически значимых изменений средних величин С_mах и AUC_0-∞ для тедизолида у пациентов с умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

После однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида 8 пациентам с тяжелой почечной недостаточностью при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м², Сmах существенно не изменялась, aAUC_0-∞ снижалась менее чем на 10% в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. Гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида из системного кровотока, как было оценено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (при рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м²). У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика тедизолида оценивалась в клиническом исследовании фазы I, проводимом у здоровых пожилых добровольцев (в возрасте 65 лет и старше, при этом, по меньшей мере, 5 добровольцев были в возрасте 75 лет; n=14) в сравнении с более молодыми здоровыми добровольцами из группы контроля (от 25 до 45 лет; n=14) после однократного приема внутрь тедизолида 200 мг. Не отмечалось клинически значимых различий С_mах и AUC_0-∞ для тедизолида у пожилых участников исследования в сравнении с более молодыми из группы контроля. У пожилых пациентов коррекции дозы тедизолида не требуется.

Пол

Влияние пола на фармакокинетику тедизолида оценивалось в клинических исследованиях с участием здоровых мужчин и женщин, а также в популяционном фармакокинетическом анализе. Фармакокинетика тедизолида была схожей у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы тедизолида в зависимости от пола.

Дети

Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлена.

Поскольку доступные данные о применении препарата Сивекстро у детей отсутствуют, препарат противопоказан пациентам до 18 лет (см. раздел "Противопоказания").

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами:

- Staphylococcus aureus(включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы),

-Streptococcus pyogenes(группа А бета-гемолитические стрептококки),

-Streptococcus agalactiae(группа В бета-гемолитические стрептококки),

-группаStreptococcus anginosus,включаяStreptococcus anginosus, Streptococcus intermediusиStreptococcus constellatus,

- Enterococcus faecalis.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной возрастной группы не установлены).

Беременность

Данные о применении препарата Сивекстро у беременных женщин отсутствуют. Исследования на моделях крыс и мышей показали влияние на развитие плода. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение препарата Сивекстро во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о применении препарата Сивекстро в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется в грудное молоко крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приема препарата должно приниматься с учетом оценки соотношения риск-польза.

Фертильность

Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативного воздействия на фертильность.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у пациентов, получавших препарат Сивекстро в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой и при ступенчатой терапии (внутривенное введение с последующим приемом препарата внутрь) в объединенном анализе данных клинических исследований фазы III были тошнота, головная боль, диарея, рвота.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам органов и в соответствии с частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10 или ≥10 %), часто (> 1/100 < 1/10 или ≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100 или ≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 1/10 000 и <1/ 1000 или ≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 1/10 000 или < 0,01%). Категории частоты были сформированы на основании данных, полученных в клинических исследованиях препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: вульвовагинальная грибковая инфекция, грибковые инфекции, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс, колит (вызванный Clostridium difficile), дерматофитоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.

Нарушения психики

Нечасто: бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: сонливость, нарушение вкуса (дисгевзия), тремор, парестезия, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: гиперемия, "приливы".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Часто: тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: боль в животе, запор, дискомфорт в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боли в верхней части живота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гематохезия, позывы к рвоте.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: генерализованный зуд.

Нечасто: гипергидроз, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, акне, зуд аллергического генеза, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: изменение запаха мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез

Нечасто: вульвовагинальный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: общее недомогание.

Нечасто: озноб, боль в месте введения, флебит в месте введения, раздражительность, лихорадка, реакция на инфузию, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: уменьшение силы сжатия кисти, повышение активности трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов.

Препарат Сивекстро может вызывать головокружения, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.

По 6 таблеток в блистер из фольги алюминиевой / поливинилхлорида / поливинилиденхлорида, по 1 блистеру с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре от 15 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.