Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.Состав
На один флакон:Активное вещество: тедизолида фосфат 200 мг (210 мг с учетом избытка наполнения).
Вспомогательные вещества: маннитол 105,0 мг, натрия гидроксид (до pH 7,4-8,1), кислота хлористоводородная (до pH 7,4-8,1).
Описание
Лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
антибиотик-оксазолидинонАТХ
J.01.X.X.11 Тедизолид
Фармакодинамика
Механизм действия
Тедизолид (активный метаболит тедизолида фосфата) представляет собой антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов.
В исследованиях in vitroпоказано бактериостатическое действие тедизолида против таких видов микроорганизмов как Enterococcus spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp.Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50Sбактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.
Механизм резистентности
Организмы, устойчивые к оксазолидинонам за счет мутаций генов хромосом, кодирующих 23 SрРНК или рибосомальные белки (L3 и L4), обычно имеют перекрестную резистентность к тедизолиду. Известно также, что появление гена хлорамфеникол-флорфениколовой резистентности (cfr-ген) формирует резистентность стафиллококков и энтерококков к оксазолидинонам, фениколам, линкозамидам, плевромутилинам, стрептограмину А, 16-членным макролидам. У ограниченного количества протестированных штаммов Staphylococcus aureusналичие cfr-гена не приводило к резистентности к тедизолиду в отсутствие хромосомных мутаций. Это связано с наличием гидроксильной группы в молекуле тедизолида на позиции С5.
Спонтанные мутации, обуславливающие сниженную чувствительность к тедизолиду, возникают in vitroс частотой приблизительно 10-10.
Спектр антибактериальной активности
Ниже перечислены патогенные микроорганизмы, чувствительные к тедизолиду in vitro,в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность тедизолида:
Аэробные и факультативные грамположительные бактерии
- Staphylococcus aureus(включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы),
- Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки),
- Streptococcus agalactiae(группа В бета-гемолитические стрептококки),
- группаStreptococcus anginosus,включаяStreptococcus anginosus, Streptococcus intermediusиStreptococcus constellatus,
- Enterococcusfaecalis.
Клиническая эффективность тедизолида в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitroпозволяют предполагать, что они чувствительны к тедизолиду в отсутствие приобретенных механизмов резистентности:
Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные бактерии
- Staphylococcus epidermidis(включая метициллин-резистентный и метициллин-чувствительный штаммы),
- Staphylococcus haemolyticus,
- Staphylococcus lugdunensis,
- Enterococcusfaecium.
Тедизолид, как правило, неактивен в отношении грамотрицательных бактерий.
Граница чувствительности
Минимальная ингибирующая концентрация определена Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) и приведена в таблице:
Микроорганизмы | Минимальная ингибирующая концентрация (мг/л) | |
Чувствительные | Резистентные | |
Staphylococcus spp. | ≤0,5 | >0,5 |
бета-гемолитические стрептококки (A,B,C,Gгруппы) | ≤0,5 | >0,5 |
группа Streptococcus anginosus | ≤0,25 | >0,25 |
Связь фармакокинетики и фармакодинамики
На модели инфекции у животных было показано, что отношение значения площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) коррелирует с активностью тедизолида.
Фармакокинетика
Тедизолид фосфат является исходным веществом, которое при помощи фосфатаз после внутривенного введения или приема внутрь преобразуется в тедизолид, микробиологически активное вещество. Далее рассматривается только фармакокинетический профиль тедизолида, поскольку после внутривенного введения системное воздействие тедизолида фосфата ничтожно мало.
После многократного внутривенного применения один раз в сутки равновесные концентрации достигаются приблизительно в течение 3 дней при накоплении примерно 30% тедизолида (период полувыведения тедизолида примерно 12 часов).
Фармакокинетические параметры тедизолида после внутривенного применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки представлены в таблице:
Фармакокинетические параметры тедизолида* | Однократный прием | Равновесное состояние |
Сmах(мкг/мл) | 2,3 (0,6) | 3,0 (0,7) |
Тmах(ч)+ | 1,1 (0,9-1,5) | 1,2 (0,9-1,5) |
AUC (мкг х ч/мл)‡ | 26,6 (5,2) | 29,2 (6,2) |
CLили CL/F(л/ч) | 6,4 (1,2) | 5,9 (1,4) |
*Cmax, максимальная концентрация; Тmах, время достижения Cmax; AUC, площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время; CL, системный клиренс; CL/F, кажущийся общий клиренс
+медиана (диапазон)
‡ AUC представляет собой AUC0-∞ (AUC от момента 0 до бесконечности) для однократного применения и AUC0-24 (AUC от момента 0 до 24 часов) для многократного приема
Всасывание
Максимальная концентрация тедизолида в плазме крови достигается в конце первого часа внутривенной инфузии тедизолида фосфата.
Распределение
Связь с белками крови составляет приблизительно от 70% до 90%.
Средний равновесный объем распределения тедизолида у здорового взрослого человека после однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме).
Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови.
Метаболизм
Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество тедизолид с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUCрадиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода С14.
Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, что указывает на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома CYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.
Выведение
После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводится через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 часов. Менее 3% введенной дозы тедизолида фосфата выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют клинически значимые демографические или клинические факторы (включающие возраст, пол, расу, этническую принадлежность, массу тела, индекс массы тела и оценку функции почек или печени), которые влияют на фармакокинетику тедизолида.
Пациенты с нарушением функции печени
После однократного приема внутрь 200 мг тедизолида не наблюдалось клинически значимых изменений средних величин Сmахи AUC0-∞для тедизолида у пациентов с умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
После однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида 8 пациентам с тяжелой почечной недостаточностью при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2, Сmах существенно не изменялась, aAUC0-∞снижалась менее чем на 10% в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. Гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида из системного кровотока, как было оценено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (при рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2). У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекции дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика тедизолида оценивалась в клиническом исследовании фазы I, проводимом у здоровых пожилых добровольцев (в возрасте 65 лет и старше, при этом, по меньшей мере, 5 пациентов были в возрасте 75 лет; n=14) в сравнении с более молодыми пациентами из группы контроля (от 25 до 45 лет; n=14) после однократного приема внутрь тедизолида 200 мг. Не отмечалось клинически значимых различий Сmахи AUC0-∞для тедизолида у пожилых пациентов в сравнении с более молодыми пациентами из группы контроля. У пожилых пациентов коррекции дозы тедизолида не требуется.
Пол
Влияние пола на фармакокинетику тедизолида оценивалось в клинических исследованиях с участием здоровых мужчин и женщин, а также в популяционном фармакокинетическом анализе. Фармакокинетика тедизолида была схожей у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы тедизолида в зависимости от пола.
Дети
Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлена.
Поскольку доступные данные о применении препарата Сивекстро у детей отсутствуют, препарат противопоказан пациентам до 18 лет (см. раздел "Противопоказания").
Показания
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами:
-Staphylococcus aureus(включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы),
- Streptococcus pyogenes(группа А бета-гемолитические стрептококки),
-Streptococcus agalactiae(группа В бета-гемолитические стрептококки),
-группаStreptococcus anginosus,включаяStreptococcus anginosus, Streptococcus intermediusиStreptococcus constellatus,
- Enterococcus faecalis.
Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.
Противопоказания
Противопоказания:- Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной возрастной группы не установлены);
- повышенная чувствительность к тедизолиду или вспомогательным веществам препарата.С осторожностью
Повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.
Беременность и лактация
Беременность
Данные о применении препарата Сивекстро у беременных женщин отсутствуют. Исследования на моделях крыс и мышей показали влияние на развитие плода. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение препарата Сивекстро во время беременности.
Период грудного вскармливания
Нет данных о применении препарата Сивекстро в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется в грудное молоко крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приема препарата должно приниматься с учетом оценки соотношения риск-польза.
Фертильность
Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативного воздействия на фертильность.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у пациентов, получавших препарат Сивекстро в объединенном анализе данных клинических исследований фазы III были тошнота, головная боль, диарея, рвота.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10 или > 10%), часто (≥ 1/100 и < 1/10 или ≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100 или ≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000 или ≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 1/10 000 или < 0,01%). Категории частоты были сформированы на основании данных, полученных в клинических исследованиях препарата.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: вульвовагинальная грибковая инфекция, грибковые инфекции, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс, колит (вызванный Clostridium difficile), дерматофитоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: лимфаденопатия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.
Нарушения психики
Нечасто: бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль, головокружение.
Нечасто: сонливость, нарушение вкуса (дисгевзия), тремор, парестезия,
гипестезия.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: гиперемия, "приливы".
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
Часто: тошнота, диарея, рвота.
Нечасто: боль в животе, запор, дискомфорт в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боли в верхней части живота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гематохезия, позывы к рвоте.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: генерализованный зуд.
Нечасто: гипергидроз, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, акне, зуд аллергического генеза, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: изменение запаха мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
Нечасто: вульвовагинальный зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: общее недомогание.
Нечасто: озноб, боль в месте введения, флебит в месте введения, раздражительность, лихорадка, реакция на инфузию, периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: уменьшение силы сжатия кисти, повышение активности трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Препарат Сивекстро может вызывать головокружения, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.Упаковка
По 200 мг тедизолида фосфата (действующее вещество) во флакон бесцветного стекла I гидролитического класса, вместимостью 10 мл, укупоренный пробкой хлорбутиловой серого цвета с алюминиевым обжимным кольцом и пластиковым колпачком.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре от 15 до 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003660Дата регистрации
31.05.2016Дата окончания действия
31.05.2021Дата обновления информации
23.07.2016