Лекарственная форма
капсулыСостав
Каждая капсула содержит: | |||||||
Наименование компонентов | Количество, мг | ||||||
50 мг | 75 мг | ||||||
Действующее вещество | |||||||
Дабрафениба мезилат микронизированный1 (в пересчете на дабрафениб) | 59,25 50,00 | 88,88 75,00 | |||||
Вспомогательные вещества | |||||||
Целлюлоза микрокристаллическая | 118,50 | 177,70 | |||||
Магния стеарат | 1,80 | 2,70 | |||||
Кремния диоксид коллоидный | 0,45 | 0,68 | |||||
Общая масса содержимого капсулы | 180,00 | 270,00 | |||||
Состав капсул для дозировки 50 мг из гипромеллозы, размер № 2, SwedishOrange(Шведский оранжевый): | |||||||
Цвет | Наименование компонентов | Количество, (% в/в) | |||||
Темно-красный | Краситель железа оксид красный | 1,29 | |||||
Титана диоксид | 0,53 | ||||||
Гипромеллоза | q.s. до 100 | ||||||
Состав капсул для дозировки 75 мг из гипромеллозы, размер № 1, OpaquePink(Непрозрачный розовый): | |||||||
Цвет | Наименование компонентов | Количество, (% в/в) | |||||
Темно-розовый | Краситель железа оксид красный | 0,56 | |||||
Титана диоксид | 1,78 | ||||||
Гипромеллоза | q.s. до 100 |
Состав чернил (S-1-17822 и S-1-17823)2:
Цвет | Наименование компонентов | Количество, (% в/в) | |
S-1-17822 | S-1-17823 | ||
Черный | Шеллак | 44,5 | 44,5 |
Краситель железа оксид черный | 23,4 | 23,4 | |
Пропиленгликоль | 2,0 | 2,0 | |
Аммиак водный | 1,0 | 1,0 | |
Бутанол | 16,64 | 2,24 | |
Изопропанол | 12,48 | 26,88 |
Примечание:
1.Дабрафениба мезилат - форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1,185 мг соли (ММ=615,68) эквивалентно 1,00 мг свободного основания (ММ = 519,57).
2.Чернила S-1-17822 и S-1-17823 могут использоваться как для дозировки 50 мг, так и для дозировки 75 мг.
Описание
Капсулы, 50 мг:
Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размер № 2, с корпусом и крышечкой темно-красного цвета с отпечатанными идентификационными кодами "GSTEW" на крышечке и "50 mg" на корпусе.
Капсулы, 75 мг:
Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размер № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета с отпечатанными идентификационными кодами "GSLHF" на крышечке и "75 mg" на корпусе.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.АТХ
L.01.X.E.23 Дабрафениб
Фармакодинамика
Механизм действия
Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0,65 нмоль/л, 0,5 нмоль/л и 1,84нмоль/л, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев). Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF - V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95% от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IС50 для которых составляют 5,0 нмоль/л и 3,2 нмоль/л, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.
Фармакокинетика
Всасывание
Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба Сmах и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmах, AUQ(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно. Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Сmахи AUCуменьшаются на 51% и 31%, соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.
Распределение
Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л.
Метаболизм
Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовыватьсяи реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUCметаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.
Выведение
Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального применения - 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминации после перорального применения - выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Согласно данным популяционного анализа у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Согласно данным популяционного анализа влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также легкая и средняя степени нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.
Возраст
По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%), по сравнению с аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.
Масса тела и пол
По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.
Расовая принадлежность
Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты CYP,участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба invitro - CYP2C8 и CYP3A4,тогда как гидроксидабрафениби дезметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4.При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение Сmах (33%)и AUC (71%),а также увеличение AUCгидрокси- и дезметилдабрафениба (82% и 68%,соответственно).AUCкарбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%. Присовместномприменении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) наблюдалось увеличение AUCприменяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующиеизменения концентраций метаболитов.
Invitroдабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и выведение дабрафениба при пероральном применении,поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален. Дабрафениб является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9,и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), а также может увеличить активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафениб является активатором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 invivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) Сmах и AUQ(0-∞) мидазолама снижались на 61% и 74%, соответственно. В отдельном клиническом исследованииу 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33%, соответственно, а также небольшое повышение Сmax(18 % и 19 %, соответственно). Несмотря на то, что invitroдабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален. Invitroдабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP, однако, основываясь на данных, полученных в клинических испытаниях, риск взаимодействий с лекарственными препаратами минимален. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин invitro.
Показания
Лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAFV600.Противопоказания
Противопоказания:С осторожностью
Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.
Беременность и лактация
Фертильность
Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.
Беременность
Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Рафинлар не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Рафинлар, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Нет данных об экскреции препарата Рафинлар с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Рафинлар, с учетом важности приема препарата для матери.
Побочные эффекты
Объединенные данные по безопасности дабрафениба получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой.
Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев. В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15 %) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.
Частота встречаемости нежелательных реакций
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Очень часто: | папиллома. |
Часто: | акрохордон (папиллома), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточныи рак кожи, рак insitu(болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз. |
Нечасто: | новый случай первичной меланомы. |
Нарушения со стороны иммунной системы | |
Нечасто: | гиперчувствительность, панникулит. |
Инфекционные и паразитарные заболевания | |
Часто: | назофарингит. |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
Очень часто:Часто: | снижение аппетита.гипофосфатемия, гипергликемия. |
Нарушения со стороны нервной системы | |
Очень часто: | головная боль. |
Нарушения со стороны органа зрения | |
Часто: | ирит. |
Нечасто: | увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока). |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
Очень часто: | кашель. |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
Очень часто: Часто: | тошнота, рвота, диарея.запор. |
Нечасто: | панкреатит. |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
Очень часто: | нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. |
Часто: | нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд). |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
Очень часто: | артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине. |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
Нечасто: | почечная недостаточность, острая почечная недостаточность. |
Редко: | тубулоинтерстициальный нефрит. |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
Очень часто: | астения, озноб, утомляемость, гипертермия. |
Часто: | гриппоподобный синдром. |
Лабораторные и инструментальные данные | |
Очень часто: | повышение активности щелочной фосфатазы. |
Часто: | гипонатриемия. |
Описание отдельных нежелательных реакций
Удлинение интервала QTВ объединенной популяции, при оценке безопасности, у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB> 500 мсек, и только у 3 % пациентовмаксимальное зарегистрированное удлинение интервала QTcпревышало 60 мсек.
Снижение ФВЛЖ
Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1 % пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ ниже нижнего предела нормы, принятого в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы 50 мг, 75 мг.Упаковка
По 28, 120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и снабженном мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002274Дата регистрации
11.10.2013Дата обновления информации
09.01.2015