Такролимус-Акри - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 0,5 мг

Твердые желатиновые капсулы № 4 светло-желтого цвета.

Капсулы 1 мг

Твердые желатиновые капсулы № 4 с корпусом желтого цвета и крышечкой зеленого цвета. Содержимое капсул - белый или почти белый гранулированный порошок.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора иитерлейкина-2.

Абсорбция

Такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (ТС_max) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодостунность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов с трансплантатом печени после перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней. Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак.

При одновременном приеме с пищей скорость и степень абсорбции такролимуса снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние нищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) (27%), максимальной концентрации (С_mах) (50%) и увеличение ТС_mах (173%) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC(на 2-12%) и С_mах(на 15-38%), и увеличение ТС_mах (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUCи минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. В связи с этим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается с белками (> 98,8%), в основном, с сывороточным альбумином и α-1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час.

У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно.

У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени.

Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса. ускоряя клиренс такролимуса.

Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить, интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения (Т_1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т_1/2, в среднем, составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника.

Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах invitroбыло показано, что только один из метаболитов обладает существенной иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приема такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом, около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Таким образом, такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность

Такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют.

Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать препарат Такролимус-Акри® беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию ночек).

У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.

Период грудного вскармливания

Такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим препарат Такролимус-Акри®, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность

При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.

Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты данных недостаточно).

Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия; нечасто - желудочковая аритмия, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонение в параметрах ЭКГ, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений; редко - экссудативный перикардит; очень редко - отклонения в показателях эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические нарушения, нарушение периферического кровообращения, снижение тонуса сосудов; нечасто - инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатия, нарушение свертываемости крови, кровотечения, недостаточность гемопоэтической системы, в том числе панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна - парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судороги, нарушения сознания, парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в центральной нервной системе, нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко - повышение мышечного тонуса; повышение внутричерепного давления; очень редко - миастения.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушение со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - сибилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночных артерий, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.

Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований.

При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе развитие вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Нарушения со стороны половой системы: нечасто - дисменорея, маточные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль, дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение веса, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение веса; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язва; очень редко - гипертрофия жировой ткани.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

По 10 капсул в контурную безъячейковую упаковку из фольги алюминиевой гладкой с одной стороны и фольги алюминиевой печатной с другой стороны.

5 контурных безьячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.