Таптиком - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный бесцветный раствор.

Таптиком® - лекарственный препарат, содержащий фиксированную комбинацию двух действующих веществ - тафлупроста и тимолола. Оба действующие вещества снижают внутриглазное давление (ВГД), взаимно усиливая действие друг друга, в результате чего эффект снижения ВГД при применении комбинированного препарата более выражен, чем эффект каждого из действующих веществ в отдельности.

Тафлупрост - фторированный аналог простагландина F2_α. Кислота тафлупроста, являясь биологически активным метаболитом тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-рецепторов человека (рецепторов простагландина F2_α). Данные изучения фармакодинамики (доклинические исследования) свидетельствуют о том, что тафлупрост снижает ВГД, усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги. Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Точный механизм снижения ВГД при применении тимолола малеата в настоящее время до конца не установлен, однако, методы флюоресценции и тонографии указывают на то, что основное действие может быть обусловлено снижением образования внутриглазной жидкости. В то же время, в некоторых исследованиях отмечалось небольшое усиление ее оттока. Показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД до лечения 24-26 мм рт. ст. эффект снижения ВГД на фоне применения препарата Таптиком® был не ниже, чем эффект, наблюдавшийся при сочетанном применении 0,0015% тафлупроста и 0,5% тимолола, а снижение среднесуточного ВГД через 6 месяцев составило 8 мм рт. ст. от исходных значений.

Кроме того, проводилось сравнение активности препарата Таптиком® и соответствующих препаратов монотерапии у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией и средним значением ВГД до лечения, составлявшем 26-27 мм рт. ст. Снижение среднесуточного ВГД на фоне применения препарата Таптиком® было статистически более значимо, чем таковое на фоне монотерапии тафлупростом, применявшимся один раз в сутки, утром, или тимололом, применявшимся два раза в сутки. Через 3 месяца лечения снижение среднесуточного ВГД по сравнению с его исходным уровнем в группе препарата Таптиком® составило 9 мм рт. ст. по сравнению с 7 мм рт. ст., наблюдаемыми в обеих группах монотерапии. Снижение ВГД у применявших Таптиком® в течение суток колебалось между 7 и 9 мм рт. ст.

Объединенные данные этих двух клинических исследований у пациентов (n=168) с исходно высоким ВГД от 26 мм рт. ст. или выше показали, что у получавших Таптиком® через 3 или 6 месяцев среднее суточное снижение ВГД составляло 10 мм рт. ст., с диапазоном от 9 до 12 мм рт. ст. в течение суток.

Абсорбция

В плазме крови здоровых добровольцев концентрации кислоты тафлупроста и тимолола определялись после однократного и повторного применения в течение 8 дней препарата Таптиком® в виде глазных капель (1 раз в сутки), а также 0,0015% тафлупроста (1 раз в сутки) и 0,5% тимолола (2 раза в сутки). Было выявлено, что максимальная концентрация кислоты тафлупроста в плазме крови достигается к 10 минуте после применения препарата Таптиком® (время достижения максимальной концентрации, Т_mах), с последующим ее снижением ниже порогового значения чувствительности метода (10 пг/мл) в течение примерно 30 мин. Накопление кислоты тафлупроста было ничтожно мало и на 8 день лечения средние значения показателей AUC_0-last(площадь под кривой "концентрация-время") (монотерапия: 4,45±2,57 пг*ч/мл; Таптиком®: 3,60±3,70 пг*ч/мл) и С_mах (монотерапия: 23,9±11,8 пг/мл; Таптиком®: 18,7±11,9 пг/мл) были немного ниже при применении препарата Таптиком® по сравнению с монотерапией тафлупростом. Концентрация тимолола в плазме крови после инстилляции препарата Таптиком® на первый и восьмой день достигала максимума через 15 мин и 37,5 мин (медиана Т_mах), соответственно. На восьмой день величина AUC_0-lastтимолола (монотерапия: 5750±2440 пг*ч/мл; Таптиком®: 4560±2980 пг*ч/мл) и среднее значение С_mах (монотерапия: 1100±550 пг/мл; Таптиком®: 840±520 пг/мл) были несколько ниже при применении препарата Таптиком®, чем при монотерапии тимололом. Более низкая концентрация тимолола в плазме крови при применении препарата Таптиком® объясняется его однократным применением в сутки, в то время как при монотерапии тимолол применяется 2 раза в сутки.

Всасывание тафлупроста и тимолола осуществляется через роговицу. На основании результатов доклинических исследований было установлено, что проникновение тафлупроста из препарата Таптиком® через роговицу было сопоставимо с его проникновением при применении тафлупроста в монотерапии один раз в сутки, в то время как проникновение тимолола из препарата Таптиком® было несколько ниже, чем при монотерапии тимололом. Концентрация AUC_4-чacaкислоты тафлупроста после инстилляции препарата Таптиком® составила 7,5 нг*ч/мл и 7,7 нг*ч/мл - после инстилляции монопрепарата тафлупроста. Концентрация АиС4часа тимолола после применения препарата Таптиком® и препарата монотерапии составила 585 нг*ч/мл и 737 нг*ч/мл, соответственно. Т_mах кислоты тафлупроста составляет 60 минут- как при применении препарата Таптиком®, так и в монотерапии тафлупростом, а Т_mах тимолола составляет 60 минут при применении препарата Таптиком® и 30 минут - в монотерапии тимололом.

Распределение

Тафлупрост

Согласно проведенным доклиническим исследованиям, распределение тафлупроста, меченого радиоизотопом, в тканях глаза позволяет предположить, что тафлупрост имеет низкое сродство к меланиновому пигменту.

Ауторадиографическое исследование показало, что самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, после чего в веках, склере и радужной оболочке. Распределение радиоактивно-меченого тафлупроста в других органах было следующим: слезный аппарат, небо, пищевод, желудочно-кишечный тракт, почки, печень, желчный и мочевой пузырь. Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека invitroсоставляло 99% при концентрации 500 нг/мл кислоты тафлупроста.

Тимолол

По данным доклинических исследований, максимальная концентрация тимолола с радиоактивной меткой в водянистой влаге достигается через 30 минут после однократного применения тимолола, содержащего радиоактивный 'Н изотоп (0,5% раствор: 20 мкл/глаз). Тимолол выводится из водянистой влаги значительно быстрее, чем из содержащих пигмент тканей радужной оболочки и цилиарного тела.

Метаболизм

Тафлупрост

Основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека, подтвержденным исследованиями invitro,является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронидации или бета-окисления. Продуктами бета-окисления являются фармакологически неактивные 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислоты тафлупроста, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментная система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными энзимами, было выявлено, что основной эстеразой отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза также можетспособствовать гидролизу.

Тимолол

Тимолол метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Выведение

Тафлупрост

В исследовании на крысах было установлено, что после инстилляций ³Н-тафлупроста в форме 0,005% офтальмологического раствора в оба глаза однократно в день в течение 21 дня, около 87% от общей радиоактивной дозы выводится через экскреторные органы. Примерно 27-38% от общей дозы выводилось почками, а около 44-58%- через желудочно-кишечный тракт.

Тимолол

Ожидаемый период полувыведения из плазмы крови составляет около 4 часов. После приема внутрь тимолол постепенно метаболизируется в печени, а метаболиты выводятся с мочой вместе с 20% неизмененного тимолола.

Данные о выведении тимолола получены при его пероральном приеме.

Снижение внутриглазного давления (ВГД) у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией при недостаточной реакции на местную монотерапию препаратами группы бета-адреноблокаторов или аналогов простагландина в случаях, когда показана комбинированная терапия, а также у пациентов, при применении у которых ожидается улучшение переносимости лечения за счет применения глазных капель, не содержащих консервантов.

-Гиперчувствительность к тафлупросту, тимололу или любому из компонентов препарата;

-Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму или анамнез бронхиальной астмы, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;

-Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду сердца, атриовентрикулярную блокаду II и III степени без кардиостимулятора;

-Декомпенсированная сердечная недостаточность, кардиогенный шок;

-Возраст до 18 лет (нет данных клинического применения);

-Беременность;

-Грудное вскармливание.

Таптиком® следует применять с осторожностью в связи с ограниченным опытом применения у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, у пациентов с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, псевдоэксфолиативной или пигментной глаукомой, а также у пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита. Отсутствует опыт применения тафлупроста при неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной и врожденной глаукоме.

Препарат также следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями роговицы (может вызывать синдром "сухого глаза"), сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемической болезнью сердца, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью, атриовентрикулярной блокадой I степени), нарушениях периферического кровообращения (при тяжелых формах болезни Рейно или синдрома Рейно), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легкой и средней тяжести (применение препарата возможно только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск), лабильным течением сахарного диабета или спонтанной гипогликемией (поскольку бета-адреноблокаторы могут скрывать клинические признаки и симптомы острой гипогликемии), сопутствующим лечением бета-адреноблокаторами (при приеме внутрь и в виде глазных средств).

Беременность

Отсутствуют адекватные данные о применении препарата Таптиком® у беременных женщин.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Таптиком®.

Не следует применять препарат Таптиком® во время беременности, за исключением особых случаев (если отсутствуют другие способы лечения).

Тафлупрост

Отсутствуют адекватные данные о применении тафлупроста у беременных женщин. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на развитие плода или новорожденного ребенка. В исследованиях на животных имеются данные, свидетельствующие о репродуктивной токсичности тафлупроста, в то же время, потенциальный риск его применения у человека не известен.

Тимолол

Адекватные данные о применении тимолола у беременных женщин отсутствуют. Таптиком® не следует применять у беременных женщин, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Способ применения и дозы".

В эпидемиологических исследованиях не было выявлено системных нарушений развития плода, но отмечен риск замедления внутриутробного развития в случае приема бета-адреноблокаторов внутрь. Кроме того, клинические проявления и симптомы блокады бета-адренорецепторов (например, брадикардия, гипотония, нарушения дыхания и гипогликемия) наблюдались у новорожденных, если бета-адреноблокаторы использовались до родов. В случае применения препарата Таптиком® до родоразрешения, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Грудное вскармливание

Известно, что бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако, маловероятно, что при применении тимолола в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества могут проникать в грудное молоко, чтобы вызвать симптомы блокады бета-адренорецепторов у грудного ребенка. Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Способ применения и дозы".

Отсутствуют данные об экскреции тафлупроста или его метаболитов в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные у животных свидетельствуют о возможной экскреции тафлупроста и его метаболитов в грудное молоко. Однако, маловероятно, что при применении тафлупроста в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества проникнут в грудное молоко, чтобы вызвать клинические симптомы у грудного ребенка.

С целью предосторожности, не рекомендуется грудное вскармливание детей, если матери требуется терапия препаратом Таптиком®.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Таптиком® на фертильность (способность к деторождению) у человека.

В рамках клинических исследований более 484 пациентов получали лечение препаратом Таптиком®. Наиболее часто выявляемым побочным эффектом связанным с проводимым лечением, появление которого отмечалось приблизительно у 7% пациентов, была гиперемия конъюнктивы/глаз, в большинстве случаев легкой степени. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Таптиком®, ограничивались теми же реакциями, которые ранее наблюдались при раздельном применении тафлупроста и тимолола. Новых нежелательных реакций, характерных только для препарата Таптиком®, в клинических исследованиях выявлено не было. Большинство нежелательных реакций наблюдались со стороны органа зрения, имели легкую или умеренную степень, серьезные реакции отмечены не были.

Для оценки частоты нежелательных реакций, согласно терминологии MEDDRA, использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10 случаев); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таптиком® (комбинация тафлупроста и тимолола)

Нарушения со сторонынервной системы

Нечасто: головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: гиперемия конъюнктивы/глаз, зуд в глазах, боль в глазах, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), изменение цвета ресниц, раздражение глаз, ощущение инородного тела в глазах, затуманивание зрения, светобоязнь.

Нечасто: неприятные ощущения в области глаз, сухость слизистой оболочки глаз, ощущение дискомфорта в глазах, конъюнктивит, эритема век, симптомы аллергического поражения глаз, отек век, поверхностный точечный кератит, слезотечение, воспалительная реакция во влаге передней камеры, астенопия, блефарит.

Нежелательные реакции, которые наблюдались в период лечения тафлупростом или тимололом, и которые могут потенциально развиться при применении препарата Таптиком®:

Тафлупрост

Нарушения со стороны органа зрения: снижение остроты зрения, усиление пигментации радужной оболочки, пигментация век, отек конъюнктивы, появление отделяемого из глаз, клеточная опалесценция в передней камере глаза, аллергический конъюнктивит, пигментация конъюнктивы, фолликулы конъюнктивы, углубление складки века, ирит/увеит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гипертрихоз век.

Нарушение со стороны органов дыхания: неизвестно: обострение астмы, одышка.

Тимолол

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу, местную или генерализованную кожную сыпь, анафилаксию, кожный зуд.

Нарушения со стороныобмена веществ и питания: гипогликемия.

Нарушения психики: депрессия, бессонница, ночные кошмары, потеря памяти, нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, обморок, парестезии, усиление симптомов миастении, острое нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия.

Нарушения со стороны органа зрения: кератит, снижение чувствительности роговицы, нарушение остроты зрения, включая рефракционные изменения (в некоторых случаях в результате отмены миотической терапии), птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки после фистулизирующей операции (смотрите раздел "Особые указания"), слезотечение, эрозия роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: брадикардия, боль в груди, сердцебиение, отеки, аритмия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, блокада сердца, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, перемежающаяся хромота, феномен Рейно, холодные кисти рук и стопы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с имеющимся в анамнезе указанием на бронхоспастическое заболевание), дыхательная недостаточность, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, боль в животе, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение течения псориаза, кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: системная красная волчанка, миалгия, артропатия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: болезнь Пейрони, снижение либидо, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: астения/утомляемость. жажда.

Очень редко при применении глазных капель, содержащих фосфаты, сообщалось о случаях кальцификации роговицы у некоторых пациентов с серьёзными повреждениями роговицы.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.