Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
Компонент | Содержание в 1 таблетке, |
мг | |
Ядро таблетки: | |
Действующее вещество: | |
Лапатиниба дитозилата | 405,0 |
моногидрат, в пересчете на лапатиниб | 250,0 |
Вспомогательные вещества: | |
Целлюлоза микрокристаллическая | 387,0 |
Повидон К30 | 58,5 |
Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) | 40,5 |
Магния стеарат | 9,0 |
Вода очищенная1 | q.s. |
Оболочка таблетки: | |
Опадрай* желтый YS-1-12524-A, содержащий: | 27,0 |
- гипромеллоза | 17,23 |
- титана диоксид | 7,13 |
- краситель железа оксид красный (Е172) | 0,005 |
- краситель железа оксид желтый (Е172) | 0,21 |
- макрогол-400 | 2,16 |
- полисорбат-80 | 0,27 |
1 - удаляется в процессе производства.
Описание
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись "GSXJG".
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство. Обратимый ингибитор тирозинкиназы.Фармакодинамика
Механизм действия
Лапатиниб - это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermalgrowthfactorreceptor, рецептор эпидермального фактора роста, ErbBl) и HER2 (humanepidermalgrowthfactorreceptor, рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕгЬВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50 % лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности invitroбыла показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-НЕR терапии.
Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях НЕR2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ЕrbВ2).
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция лапатиниба после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) составляет от 50 % до 100 %. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmaх) достигается примерно через 4 часа после приема.
Сmах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC - 36,2 (23,4-56,0) мкг х час / мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей.
При приеме с пищей с низким (5 % жира или 500 калорий) или высоким (50 % жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmах - приблизительно в 2,5 и 3 раза), соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99 %) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 - АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер В1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов. Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 in vitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, период полувыведения - в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72 %.
Выведение
Период полувыведения лапатиниба (Т 1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема лапатиниба, Т1/2 равновесного состояния составляет 24 часа.
Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27 % (от 3 % до 67 %) в неизмененном виде, менее 2 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2 % введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUCлапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56 % и 85 % у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.
Показания
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшейся по поводу метастатического рака.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией,назначавшейся по поводу метастатического рака.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 и экспрессией гормональных рецепторов:
- в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст (отсутствие опыта применения).
С осторожностью
Состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности.
Нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью).
Возраст старше 65 лет.
Тяжелая почечная недостаточность.
Следует избегать одновременного приема индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком.
Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.
Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, повышающими pH желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).
Беременность и лактация
Фертильность
Нет данных.
Беременность
Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований лапатиниба с участием беременных женщин. Влияние лапатиниба на плод неизвестно. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции, а также избегать наступления беременности в период лечения лапатинибом.
Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных крысах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых нарушений в развитии при применении в дозах, токсичных для матери.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли лапатиниб в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты поступают в грудное молоко, во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных реакций у грудного ребенка.
Побочные эффекты
Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом. Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Монотерапия лапатинибом
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Оченьчасто: анорексия,
Нарушения со стороны сердца
Часто:снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70 % случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70 % случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: интерстициальная болезнь легких / пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Оченьчасто: диарея (которая может приводить к дегидратации, однако, в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата).
Часто: поражение ногтей, включая паронихию.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: слабость,
Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией капецитабином.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сухость кожи.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: стоматит, запор, боль в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: ладонно-подошвенный синдром.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны психики
Очень часто: бессонница.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: воспаление слизистой оболочки рта.
Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом
При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности. но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.
Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией летрозолом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: носовое кровотечение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, сухость кожи.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 250 мг.Условия хранения
Хранить при температуре ниже 30° С.Хранить в недоступном для детей месте!Срок годности
2 года.Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛСР-000782/08