Тексалок - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Белый лиофилизированный порошок или лиофильная масса.

Оксалиплатин - противоопухолевый препарат, относящийся к классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин является единственным энантиомером цис-[оксалато(транс-1-1-1,2-ДАЦГ)- платины].

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности invitro, так и противоопухолевой активности invivoна различных моделях опухолей, включая модель колоректального рака человека. Оксалиплатин также проявляет активность invitroи invivoна различных устойчивых к цисплатину культурах клеток.

В комбинации с фторурацилом наблюдался синергизм цитотоксического действия invitroи invivo.

Биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

Всасывание

Фармакокинетика отдельных активных производных не определена. Ниже приведены фармакокинетические показатели для ультрафильтрованной платины, представляющей собой смесь всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели в течение 1-5 циклов или в дозе 85 мг/м поверхности тела каждые 2 недели в течение 1-3 циклов.

Обобщенные результаты фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате после нескольких введений оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые две недели или в дозе 130 мг/м поверхности тела каждые три недели

Средние значения AUC_0-48 и C_maxбыли определены на 3 цикле (85 мг/м²) или на 5 цикле (130 мг/м²). Средние значения AUC, V_ss, CL были определены на 1 цикле. Определение показателей конечной концентрации C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss and CL выполнено некомпартментным анализом. Определение показателей t_1/2α, t_1/2β и t_1/2γ выполнено компартментным анализом (комбинация циклов 1-3).

Распределение

В конце 2-часового введения оксалиплатина 15% платины находятся в системном кровотоке, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся через почки. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг/м поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови (УФП) не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей обычно небольшая.

Метаболизм

Биотрансформация invitroсчитается результатом бесферментной деградации. Не выявлено признаков цитохром Р450-опосредованного метаболизма ДАЦГ кольца. В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется, и после окончания 2-часовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин не определяется в УФП. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины.

Выведение

Производные платины выводится в основном через почки, преимущественно в течение первых 48 часов после введения препарата. К 5-му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и < 3% - в кале.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина было изучено у пациентов с различными степенями почечной недостаточности. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м в контрольной группе пациентам с нормальной функцией почек (CLcr(клиренс креатинина) > 80 мл/мин, n=12) и пациентам с легкой (CLcr= от 50 до 80 мл/мин, n=13) и средней (CLcr= от 30 до 49 мл/мин, n=11) степенями нарушения функции почек, а также в дозе 65 мг/м у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (CLcr<30 мл/мин, n = 5). Медиана количества циклов терапии составила 9, 4, 6 и 3 соответственно, и данные по фармакокинетике на фоне 1 цикла терапии были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Было отмечено увеличение AUCплатины, AUC/доза в УФП и снижение общего и почечного CLи Vssс увеличением степени выраженности нарушения функции почек, в особенности в небольшой группе пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек: точечная оценка (90% ДИ (доверительный интервал)) оцененных средних отношений в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составила: 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степеней нарушения функции почек, соответственно.

Выведение оксалиплатина значимо коррелировало с клиренсом креатинина. Общий клиренс платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенями почечной недостаточности, соответственно. Общий клиренс платины в УФП был, таким образом, снижен на 26% в случае легкой, на 57% в случае умеренной и на 79% в случае тяжелой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией, соответственно.

Почечный клиренс платины в УФП был снижен у пациентов с почечной недостаточностью на 30% в случае легкой, на 65% в случае средней и на 84% в случае тяжелой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией.

Наблюдалось увеличение t_1/2β платины в УФП при нарастании степени нарушения функции почек, в основном в группе тяжелой степени почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, эти данные представляют интерес для данной группы пациентов, их необходимо учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением функции почек.

Оксалиплатин в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом показан для:

-адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полной резекции первичной опухоли;

-лечения метастатического колоректального рака.

-Повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата;

-беременность и период грудного вскармливания;

-миелосупрессия до начала первого курса терапии (число нейтрофилов < 2х10⁹/л и/или тромбоцитов < 100х10⁹/л);

-периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;

-тяжелая степень нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);

-детский возраст до 18 лет.

При нарушении функции почек средней степени препарат следует применять с осторожностью.

Фертильность

Препарат Тексалок обладает свойством угнетать фертильность.

Беременность

На сегодняшний день нет доступной информации о безопасности применения препарата у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдали репродуктивную токсичность. Поэтому применение препарата Тексалок противопоказано у женщин во время беременности.

Необходимо применять надежные меры контрацепции во время лечения и после его прекращения в течение 4 месяцев для женщин и в течение 6 месяцев для мужчин.

Период грудного вскармливания

частота неизвестна: боль в области грудной клетки.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта⁷

очень часто: тошнота, диарея, рвота, стоматит, воспаление слизистой оболочки рта, боли в животе, запор;

часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения;

нечасто: кишечная непроходимость, в т.ч. паралитическая;

редко: колит, в т.ч. диарея, вызванная Clostridiumdifficile, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: повышение активности "печеночных" ферментов, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови;

очень редко: синусоидальный синдром обструкции печени, также известный как веноокклюзионная болезнь печени, или патологические проявления болезни связаны с такими нарушениями работы печени, как печеночная пурпура, нодулярная регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз. В клинических проявлениях могут выражаться в виде портальной гипертензии и/или повышением активности "печеночных" трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: поражение кожи, алопеция; часто: шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: гематурия, дизурия, частое мочеиспускание, повышение концентрации сывороточного креатинина;

очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: боль в спине;

часто: артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны органа зрения

часто: конъюнктивит, нарушение зрения;

редко: временное снижение остроты зрения, нарушение полей зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: ототоксичность;

редко: снижение слуха, глухота;

частота неизвестна: неврит слухового нерва.

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто: инфекционное заболевание;

часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, боль, реакция в месте инъекции³;

часто: снижение массы тела (лечение метастатического рака).

¹Очень часто встречающиеся аллергии или аллергические реакции, которые в основном происходят во время инфузии, иногда со смертельным исходом. Частые аллергические реакции включают кожную сыпь, в особенности крапивницу, конъюнктивит и ринит. Частые анафилактические или анафилактоидные реакции включают бронхоспазм, ангионевротический отек, понижение артериального давления, ощущение боли в груди и анафилактический шок.

²лихорадка, дрожь (тремор) могут возникать либо в результате инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее) или, возможно, как следствие активности иммунологического механизма.

³были описаны реакции в месте инъекции, включая боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация может привести к возникновению местной боли и воспаления, которые могут носить тяжелый характер и приводить к развитию осложнений, включая некроз, в особенности при введении оксалиплатина в периферическую вену.

⁴Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (%), распределенная по их степени тяжести

Нейротоксичность является дозолимитирующей для данного препарата. Ограничением для дозы является неврологическая токсичность препарата. Она проявляется периферической сенсорной нейропатией, характеризующейся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, и часто вызывается низкой температурой. Эти симптомы встречаются почти у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, возрастает с увеличением числа циклов лечения.

Появление боли и/или функциональных нарушений свидетельствует о том, что в зависимости от продолжительности симптомов требуется коррекция дозы или даже отмена препарата.

Функциональные нарушения включают затруднение выполнения точных движений и являются последствиями сенсорного повреждения. Риск возникновения стойких симптомов для суммарной дозы 850 мг/м² (10 курсов) составляет около 10% и достигает 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 курсов).

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или совсем проходят после прекращения лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или были слабо выраженными. Спустя три года наблюдения примерно у 3% пациентов были выявлены либо сохраняющиеся локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%), либо парестезии, которые могут мешать повседневной активности (0,5%).

Были зарегистрированы острые нейросенсорные проявления. Они начинаются в течение нескольких часов после введения и часто провоцируются воздействием низких температур. Обычно они представлены преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией. Острый синдром глоточно-гортанной дизестезии встречается у 1-2% больных и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии и одышки, чувством удушья без каких-либо объективных признаков угнетения дыхания (без цианоза или гипоксии) или же ларингоспазмом или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания или одышки). Хотя в таких случаях применяются антигистаминные препараты и бронходилататоры, симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает снизить частоту развития данного синдрома.

Редко наблюдаются другие симптомы: мышечные спазмы, в том числе спазмы челюсти, непроизвольные мышечные сокращения, судороги, в том числе миоклонические, нарушение координации, походки, равновесия, чувство стеснения в горле или груди, давление, дискомфорт, боль в груди. Кроме того, могут появляться симптомы, характерные для повреждения черепно-мозговых нервов в виде сочетанных или изолированных симптомов, таких как птоз, диплопия, афония, дисфония, охриплость, иногда описываемые как паралич голосовых связок, нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевая боль, боль в глазах, снижение остроты зрения, выпадение полей зрения.

В процессе лечения оксалиплатином сообщалось о других неврологических симптомах, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Также были отмечены единичные случаи неврита зрительного нерва.

⁷ Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (%), распределенная по их степени тяжести

По 50 мг или 100 мг оксалиплатина во флаконе прозрачного бесцветного стекла (тип 1, Евр. Ф.), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым диском.

По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 30°С.

Готовый раствор для инфузий использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.