Тевакомб Мультихалер - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Препарат Тевакомб Мультихалер - комбинированный препарат, который содержит салметерол и флутиказона пропионат, обладающие разными механизмами действия.

Салметерол предотвращает возникновение симптомов бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает легочную функцию и предотвращает обострение заболевания. Препарат Тевакомб Мультихалер из-за более удобного режима дозирования может быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист бета₂-адренорецепторов и ингаляционный глюкокортикостероид (ГКС) из разных ингаляторов.

Салметерол - это селективный длительно действующий (до 12 ч) агонист бета₂-адренорецепторов, имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора.

Фармакологические свойства салметерола обеспечивают более эффективную защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем агонисты бета₂-адренорецепторов короткого действия.

Invitroисследования показали, что салметерол является мощным ингибитором высвобождения из легких человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D₂ и имеет продолжительный период действия.

Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены. Ингибирование поздней фазы ответа сохраняется в течение более 30 ч после приема разовой дозы, в то время когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует. Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронхорасширяющей активности обладает дополнительным действием, не связанным с расширением бронхов, клиническая значимость которого окончательно не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС.

Флутиказона пропионат относится к группе ГКС для местного применения и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинической симптоматики, снижению частоты обострений бронхиальной астмы. Флутиказона пропионат не вызывает нежелательных явлений, которые наблюдаются при системном приеме кортикостероидов.

При длительном применении ингаляционного флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы как у взрослых, так и у детей даже при использовании максимальных рекомендуемых доз. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно улучшается, несмотря на предшествующее и текущее периодическое использование пероральных стероидов. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное увеличение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию (необходимо учитывать, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванного предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени).

Нет данных, свидетельствующих, что при совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат влияют на фармакокинетику друг друга, и поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препарата Тевакомб Мультихалер можно рассматривать по отдельности.

Исследование, проведённое с участием 15 здоровых добровольцев, которые одновременно получали салметерол (ингаляционное введение 50 мкг два раза в сутки) и ингибитор изофермента CYP3A4 - кетоконазол (пероральный прием 400 мг один раз в сутки) в течение 7 дней, показало значительное повышение концентрации салметерола в плазме крови (увеличение С_mах в 1,4 раза и AUCв 15 раз). Не отмечалось увеличения накопления салметерола при приеме повторных доз. У 3 пациентов лечение было отменено из-за удлинения интервала QTcили учащенного сердцебиения с синусовой тахикардией. У остальных 12 пациентов одновременное применение салметерола и кетоконазола не оказало клинически значимого эффекта на частоту сердечных сокращений, уровень калия в крови или длительность интервала QTc(см. разделы "С осторожностью", "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Всасывание

Салметерол действует местно в легочных тканях, поэтому его содержание в плазме крови не является показателем терапевтических эффектов. Данные о его фармакокинетике весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его максимальная концентрация в плазме крайне низка (около 200 нг/мл и ниже). После регулярных ингаляций салметеролом в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, равновесные концентрации которой составляют около 100 нг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже равновесных концентраций, наблюдавшихся в исследованиях токсичности. Не наблюдалось неблагоприятных воздействий при длительном регулярном применении препарата (в течение более 12 месяцев) у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Флутиказона пропионат: абсолютная биодоступность однократной дозы ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьируется приблизительно от 5 до 11% номинальной дозы в зависимости от используемого ингалятора. У пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие. Вначале она более быстрая, но затем ее скорость замедляется.

Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад с системную абсорбцию вследствие низкой растворимости флутиказона пропионата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма; биодоступность из желудочно-кишечного тракта составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови.

Распределение

Нет данных о распределении салметерола.

Флутиказона пропионат имеет большой объем распределения в равновесном состоянии (около 300 л) и обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%).

Метаболизм

Результаты исследования invitroпоказали, что салметерол экстенсивно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до α-гидроксисалметерола путем алифатического окисления. При исследовании с повторным дозированием салметерола и эритромицина у здоровых добровольцев отсутствовали клинически значимые изменения фармакодинамических эффектов при приеме 500 мг эритромицина 3 раза в сутки. Однако исследование взаимодействия салметерола и кетоконазола показало значительное увеличение концентрации салметерола в плазме крови (см. разделы "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до неактивного карбоксильного метаболита. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме.

Выведение

Нет данных относительно выведения салметерола.

Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин) и конечным периодом полувыведения, равным примерно 8 ч. Почечный клиренс неизменённого флутиказона пропионата ничтожно мал (< 0,2%), в виде метаболита с мочой выводится менее 5% дозы.

-Бронхиальная астма (недостаточно контролируемая приемом ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиками короткого действия или адекватно контролируемая ингаляционными ГКС и бета₂-адреномиметиками длительного действия) у детей и взрослых, которым показана комбинированная терапия бета₂-адреномиметиками и ингаляционным ГКС.

-ХОБЛ у взрослых, которым показана поддерживающая комбинированная терапия бета₂-адреномиметиками и ингаляционным ГКС.

-В качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов, ежедневное использование средств для быстрого купирования симптомов) при наличии показаний к назначению глюкокортикостероидов для достижения контроля над заболеванием.

Повышенная чувствительность к флутиказона пропионату, салметеролу и другим компонентам препарата; реакции гиперчувствительности на молочный белок в анамнезе; детский возраст до 18 лет при ХОБЛ; детский возраст до 4 лет при бронхиальной астме; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол), производными ксантина, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), ГКС, диуретиками, трициклическими антидепрессантами; туберкулез; грибковые, вирусные или бактериальные инфекции; феохромоцитома; тиреотоксикоз; гипотиреоз; сахарный диабет; неконтролируемая гипокалиемия; неконтролируемая артериальная гипертензия; аритмии; ишемическая болезнь сердца; удлинение интервала QTна электрокардиограмме; идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; катаракта; глаукома; остеопороз; беременность; период грудного вскармливания.

В связи с тем, что препарат Тевакомб Мультихалер содержит салметерол и флутиказона пропионат, его применение может сопровождаться побочными эффектами, тип и тяжесть которых характерны для этих активных веществ. Случаев дополнительных побочных эффектов, развивающихся из-за одновременного введения двух активных веществ нет.

Нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи).

Аллергические реакции: нечасто - реакции гиперчувствительности, очень редко - ангионевротический отек лица, слизистой оболочки полости рта и глотки, одышка, бронхоспазм, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия у пациентов с ХОБЛ; очень редко - гипергликемия, уменьшение минеральной плотности костей, замедление роста у детей.

Со стороны органа зрения: очень редко - катаракта, глаукома.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, подавление функции надпочечников.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - тремор; очень редко - тревожность, нарушения сна, изменения поведения, включая гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия; редко - желудочковая экстрасистолия; очень редко - нарушения сердечного ритма, включая фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную тахикардию и экстрасистолию.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит; часто - раздражение гортани, охриплость голоса, синусит, бронхит и пневмония у пациентов с ХОБЛ; очень редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки; редко - боль в животе, тошнота, рвота; очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кровоизлияние.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - мышечные судороги, травматические переломы; очень редко - миалгия, артралгия.

При длительном применении в дозах, превышающих рекомендованные, возможно угнетение функции коры надпочечников; крайне редко (преимущественно у детей) возможно развитие острого адреналового криза (гипогликемия, сопровождающаяся нарушением сознания и/или судорогами).

Хранить при температуре не выше 30 °С, в сухом защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.