Трилептал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Суспензия для приема внутрь от почти белого до слабо коричневого или слабо красного цвета с фруктовым запахом.

Всасывание

После приема внутрь в таблетированной форме окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита - 10-моногидроксипроизводного (МГП). После однократного приема препарата Трилептал® в таблетированной форме в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (С_mах) составляет 31,5 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения - около 5 часов.

После однократного приема препарата Трилептал® в форме суспензии в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (С_mах) составляет 24,9 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения - около 6 часов. Таблетки и суспензия окскарбазепина для приема внутрь биоэквивалентны, поскольку среднее геометрическое отношение С_mах в равновесном состоянии к площади под кривой "концентрация-время" (AUC) МГП при применении однократной дозы было в диапазоне от 0,85 до 1,06 (90% доверительный интервал).

В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% неизмененного окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.

Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Связь с белками плазмы крови и распределение

Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное количество МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводное, ДГП).

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1% - в неизмененном виде. Приблизительно 80% дозы выводится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49%), так и в виде неизмененного МГП (27%); неактивный ДГП составляет около 3%, конъюгаты окскарбазепина - около 13% дозы.

Около 4% дозы выводится с калом.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3 - 2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ±1,8 часа.

Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме препарата Трилептал® 2 раза в сутки.

В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг-2400 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции почек

Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивается до 19 часов, aAUCувеличивается в 2 раза.

Дети

Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93% выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUCМГП у детей этой возрастной группы ожидается в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUCМГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.

Беременные пациентки

Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот период.

Пожилые пациенты

После приема препарата Трилептал® однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет С_mах и значения AUCдля МГП были на 30-60% выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 лет), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина.

Пол

Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препарата.

Детский возраст до 1 месяца.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения.

Применение препарата Трилептал® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелыми степени не изучалось, поэтому необходимо с осторожностью дозировать препарат у этой категории пациентов.

Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе, врожденных пороков.

Опыт применения препарата Трилептал® при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных дефектов. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию препаратом Трилептал® во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двусторонняя), туберозный склероз и пороки развития уха.

По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2,0% (95% доверительный интервал от 0,6 до 5,1%) среди беременных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск развития пороков развития у детей составил 1,6 с доверительным интервалом 95% от 0,46 до 5,7.

Пациенткам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Трилептал® (оптимально, внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.

Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применения препарата Трилептал® в период беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск нарушений развития плода, особенно в I триместре беременности.

При беременности следует использовать минимальные эффективные дозы препарата.

При достаточной клинической эффективности у пациенток детородного периода препарат Трилептал® следует применять в монотерапии.

Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.

Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.

Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты.

При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме в этот период, могут приводить к постепенному снижению уровня 10-моногидроксипроизводного окскарбазепина (МГП) в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных необходимо регулярно оценивать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.

Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата была повышена. Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к развитию повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется применение витамина K₁ в последние несколько недель беременности, а также у новорожденных, матери которых получали препарат Трилептал®.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.

Окскарбазепин и МГП выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует применять препарат Трилептал® в период кормлении грудью.

Применение у детей в возрасте до 1 месяца

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трилептал® у детей в возрасте до 1 месяца.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг, соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижения количества имплантаций и числа живых эмбрионов.

Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10% пациентов).

В клинических исследованиях было показано, что нежелательные реакции обычно слабо или умеренно выражены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.

Приведенные ниже данные суммируют информацию о нежелательных реакциях (HP), зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. HPсгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных реакций: "очень часто" - ≥1/10, "часто" - ≥1/100 - <1/10, "нечасто" - ≥1/1000 - <1/100, "редко" - ≥1/10 000 - <1/1000, "очень редко" - <1/10 000 (включая отдельные сообщения).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; очень редко - подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, реакции, гиперчувствительности (в том числе, реакции полиорганной гиперчувствительности), которые характеризуются такими явлениями, как сыпь и повышение температуры тела. Возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение показателей функции печени), поражение мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхоспазм, бронхиальная астма, интерстициальное воспаление, одышка), ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень редко - гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия (чаще отмечается у пациентов возрасте >65 лет); очень редко - клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия < 125 ммоль/л) - как правило, в течение первых 3-х месяцев терапии препаратом; у некоторых пациентов - более чем через 1 год после начала лечения препаратом Трилептал®. Данное состояние может привести к развитию таких проявлений и симптомов как судорожные приступы, энцефалопатия, снижение уровня сознания, спутанность сознания, нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота, тошнота, дефицит фолиевой кислоты.

Нарушения психики: часто - ажитация (в том числе нервозность), эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (22,5%), головная боль (14,6%), головокружение (22,6%); часто - атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - диплопия (13,9%); часто - затуманивание зрения, нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - системное головокружение.

Нарушения со стороны сердца: очень редко - атриовентрикулярная блокада, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота (11,1%), тошнота (14,1%); часто - диарея, боли в животе, запор; очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, акне; нечасто - крапивница; очень редко синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла, вызванный приемом лекарственных препаратов), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - чувство усталости (12%); часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности "печеночных" ферментов, щелочной фосфатазы; очень редко - повышение активности амилазы, липазы.

В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11% пациентов). С частотой ≥1% - <10% (часто) отмечались атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, нистагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде на основании отдельных сообщений и случаев, описанных в литературе (частота неизвестна)

Поскольку данные о нежелательных реакции в постмаркетинговом периоде были получены на основании добровольных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна). Нежелательные реакции классифицированы по системам органов, в пределах каждой системы органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени тяжести их проявления.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, выявлении остеопении, остеопороза и переломов у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Трилептал®. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и другими симптомами со стороны нервной системы.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Падение.

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения речи (в том числе, дизартрия), особенно в период подбора дозы.

По 100 или 250 мл во флаконы темного стекла с завинчивающейся крышкой, снабженной стопором.

Флакон вместе с инструкцией по применению, дозировочным шприцем объемом 1 мл или 10 мл и адаптером для флакона помещен в картонную пачку.

При температуре не выше 30°С.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.