Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой.Состав
| Название вещества | Количество, мг/табл | |
| 150 мг | 300 мг | |
| Действующее вещество | ||
| Маравирок | 150,00 | 300,00 |
| Вспомогательные вещества | ||
| Целлюлоза микрокристаллическая | 282,00 | 564,00 |
| Кальция гидрофосфат | 142,50 | 285,00 . |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 18,00 | 36,00 |
| Магния стеарат | 7,50 | 15,00 |
| Опадрай голубой (85G20583) | 24,00 | 48,00 |
| Состав Опадрая голубого | ||
| Поливиниловый спирт | 10,56 | 21,12 |
| Тальк | 4,8 | 9,6 |
| Титана диоксид | 4,63 | 9,26 |
| Макрогол 3350 | 2,96 | 5,92 |
| Лецитин соевый | 0,84 | 1,68 |
| Алюминиевый лак на основе индигокармина | 0,21 | 0,42 |
Описание
Дозировка 150 мг:голубые капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "150 МУС" на одной стороне таблетки. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета.
Дозировка 300 мг:голубые капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "300 МУС" на одной стороне таблетки. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство.АТХ
J.05.A.X.09 Маравирок
Фармакодинамика
Механизм действия
Маравирок принадлежит к классу препаратов - антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки. Противовирусная активность в культуре клеток
Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitroподавляется на 90 % (ЕС90), в 43 первичных клинических изолятах CCR5-TponHoro ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06 - 10,7) нг/мл (несвязная фракция), без значимых изменений между различными протестированными подтипами.
При совместном использовании с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток маравирок не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП), а также ВИЧ ингибитором слияния - энфувиртидом.
Резистентность
Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве корецептора для входа в клетку (СХСЧ4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 рецепторы (ССВ5-тропный вирус) в присутствии маравирока.
Резистентность в культуре клеток
Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток путем нескольких пассажей СХЖ5-тропных клинических изолятов вирусов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-TponHbiMH, конверсии CCR5-TponHoro вируса в СХСВ4-тропный не происходило.
Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.
Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gpl20 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Таким образом, связь этих мутаций с чувствительностью к маравироку у других вирусов неизвестна. Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным. Перекрестная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.
Резистентность In vivo
Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.
Наличие СХС114-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием в исходной вирусной популяции. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости. У пациентов с неудачей терапии и имеющих только 115-тропные вирусы маравирок может быть рассмотрен как сохраняющий активность, если максимальное значение показателя ингибирования (MPI) > 95 % (тест Phenosense Entry). Остаточная активность in vivoдля вирусов со значением MPI < 95 % не была определена.
Генотипическая резистентность: ключевые мутации (в петле V3) не могут быть указаны из-за высокой вариабельности последовательности V3 и малым количеством проанализированных образцов.
Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией В пилотных исследованиях у 7,6 % пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4-6 недель) изменялся тропизм вирусов с CCR5 на CXCR4 либо двойной и/или смешанный.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция маравирока вариабельна и имеет множественные пики. Максимальная концентрация (Стах) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа при однократном пероральном приеме 300 мг маравирока. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная.
Абсолютная биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23 % и предполагаемая биодоступность в дозировке 300 мг составляет 33 %. Маравирок является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки.
Совместный прием таблетки 300 мг с жирной пищей во время завтрака у здоровых добровольцев уменьшал Стах и AUC маравирока на 33 %. Ограничений по приему пищи не было в исследованиях, которые продемонстрировали эффективность и безопасность маравирока. Таким образом, маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.
Распределение
Маравирок связывается (примерно 76 %) с белками плазмы крови человека и слабо связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.
Метаболизм
Исследования на человеке и исследования in vitroс использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые не активны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitroпоказали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. В то же время, исследования in viti-oпоказали, что полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не участвуют значимо в метаболизме маравирока.
Маравирок является основным циркулирующим веществом (примерно 42 % радиоактивной фракции) после однократного перорального приема дозы 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления и являются только минорными компонентами радиоактивной фракции плазмы.
Выведение
Было проведено исследование баланса масс и выведения с использованием однократной дозы 300 мг маравирока, меченого ,4С. Примерно 20 % выводится почками, а 76 % - через кишечник в течение 168 часов. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8 % от дозы) и кале (в среднем 25 % от дозы).
Остальная часть выводится в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения маравирока составил 13,2 часов, 22 % дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44,0 л/ч и 10,2 л/ч, соответственно.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 не изучалась.
Фармакокинетика у пожилых людей
Фармакокинетика маравирока у людей старше 65 лет не установлена.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика, наблюдаемая у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и конечной стадией болезни почек, была в тех же пределах, что у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, в исследованиях по однократному приему маравирока в дозе 300 мг. В связи с этим нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (и с экстраполяцией на пациентов с тяжелой почечной недостаточностью) частота дозирования, превышающая 24 часа, может привести к неадекватной фармакокинетике в интервале 24 - 48 часов. Пациентам с почечной недостаточностью, получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендована доза 150 мг каждые 24 часа.
Нарушение функции печени
Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема 300 мг маравирока у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, п=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, п=8) степенями тяжести нарушения функции печени, в сравнении со здоровыми пациентами (п=8). Средние геометрические значения Стах и площади под кривой "концентрация-время" до последнего измерения (AUCiast) были на 11 % и 25 %, соответственно, выше для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени и на 32 % и 46 % выше для пациентов со средней степенью нарушения функции печени в сравнении с нормальной функцией печени. Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести может быть недооценено, т.к. мало данных, полученных от пациентов со сниженной метаболической активностью и с увеличенным почечным клиренсом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась.Показания
Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 корецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к маравироку или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Маравирок не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
С осторожностью
Следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, ортостатической гипотензией в анамнезе или у пациентов, принимающих препараты, приводящие к снижению артериального давления.
В связи с тем, что имеется недостаточное количество данных о пациентах с сопутствующим гепатитом В или С, следует проявлять особую осторожность при лечении этих пациентов маравироком. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и/или С следует также обратиться к соответствующей информации по данным препаратам.
Опыт использования препарата у пациентов с нарушением функции печени незначителен, в связи с чем, маравирок у таких пациентов следует использовать с осторожностью. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек, полученные в сравнительном фармакокинетическом исследовании. Исследование проводилось у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, принимающих маравирок в комбинации с саквинавиром + ритонавиром. В целом, прием маравирока переносился хорошо, но у пациентов с почечной недостаточностью частота нежелательных явлений была выше (в основном невыраженных).
Риск развития ортостатической гипотензии повышается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получающих бустированные ИП ВИЧ и маравирок. Наибольший риск может ожидаться при совместном приеме маравирока и таких ИП ВИЧ, как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть усугублен наличием ортостатической гипотензии.
Беременность и лактация
Фертильность
Нет данных о влиянии препарата Целзентри® на фертильность человека.
Беременность
Значимые клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды или постнатальное развитие. Маравирок следует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли маравирок с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным кормящим женщинам, принимающим маравирок, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в связи с риском передачи ВИЧ ребенку во время вскармливания и в связи с риском развития нежелательных явлений у детей.
Побочные эффекты
Маравирок был изучен в клинических иследованиях III фазы, с участием 1374 ВИЧ-1 положительных пациентов. Это включало 426 пациентов с предшествующим опытом лечения и 360 пациентов без опыта лечения, которые получали 300 мг 2 раза в сутки, а также 400 пациентов с предшествующим опытом лечения и 174 пациентов без опыта лечения, которые получали маравирок 300 мг 1 раз в сутки. Профиль безопасности маравирока определялся на основании данных 786 ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших маравирок 300 мг два раза в сутки. Оценка нежелательных явлений, связанных с терапией, у взрослых пациентов, инфицированных СС115-тропным ВИЧ-1 была проведена на основании объединенных данных двух исследований III фазы, среди ранее получавших лечение (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования, проведенного у не получавших лечение ранее (MERIT).
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные явления и лабораторные показатели не классифицированы в зависимости от длительности воздействия препарата.
Пациенты, ранее получавшие лечение
В Таблице 3 и Таблице 4 представлены все данные, полученные в ходе исследований MOTIVATE 1 и 2.
Таблица 3. Данные о нежелательных явлениях, всех степеней тяжести у пациентов с предшествующим опытом лечения и получавших маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки в сочетании с оптимизированной базисной терапией (ОБТ), возникшие .с частотой > 1 и большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании только с ОБТ (объединенные данные MOTIVATEl и MOTIVATE 2)
| Системно-органный класс | Нежелательное явление | Максимальная частота | |
| Инфекционные | и | Пневмония, кандидоз пищевода | Нечасто |
| паразитарные | |||
| заболевания | |||
| Доброкачественные, | Рак желчного протока, диффузная В - | Редко | |
| злокачественные | и | крупноклеточная лимфома, болезнь | |
| неуточненные | Ходжкина, метастазы в кости, | ||
| новообразования | метастазы в печени, метастазы в | ||
| (включая кисты | и | брюшине, рак носоглотки, рак | |
| полипы) | пищевода | ||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | Часто |
| Панцитопения, гранулоцитопения | Редко | |
| Нарушения со стороны обмена веществ | Снижение массы тела, анорексия | Часто |
| Нарушения психики | Депрессия, бессонница | Часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | Периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, дисгевзия, сонливость | Часто |
| Эпилептический припадок, эпилепсия | Нечасто | |
| Нарушения со стороны сердца | Стенокардия | Редко |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | Часто |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боли в области живота, вздутие живота, запор, диспепсия | Часто |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) | Часто |
| Г ипербилирубинемия | Нечасто | |
| Токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, увеличение щелочной фосфатазы крови | Редко | |
| Печеночная недостаточность с | Очень редко |
| аллергическими проявлениями | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь, алопеция | Часто |
| Синдром Стивенса-Джонсона | Редко | |
| Токсический эпидермальный некролиз | Неизвестно | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, повышение активности креатинфосфокиназы в крови | Часто |
| Мышечная атрофия | Редко | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Почечная недостаточность, протеинурия | Нечасто |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения, усталость | Часто |
Отклонения лабораторных показателей у пациентов, ранее получавших лечение
| Таблица 4. Клинически значимые отклонения лабораторных показателей степеней 3 и 4 (критерии группы специалистов по клиническим исследованиям СПИДа), выявленные у пациентов, ранее получавших лечение, с частотой > 1 %
|
| Абсолютное число нейтрофилов | 0,5-0,75 х 10j/mm3 | 3 | 13/420 (3,1) | 6/207 (2,9) |
| < 0,5 х 103/mmj | 4 | 5/420 (1,2) | 0/207 (0) | |
| Билирубин | > 2 х ВГН - 5 х ВГН | 3 | 24/421 (5,7) | 10/207 (4,8) |
| > 5 х ВГН | 4 | 4/421 (1,0) | 3/207 (1,4) | |
| ACT | >'5 х ВГН - 10 х ВГН | 3 | 19/421 (4,5) | 7/207 (3,4) |
| > 10 х ВГН | 4 | 6/421 (1,4) | 1/207 (0,5) |
| 1 % на основании общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя. ВГН - верхняя граница нормы. ОБТ - оптимизированная базисная терапия. |
Данные исследований MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 были раскрыты после визита 48- ой недели последнего включенного пациента, и подходящие пациенты могли перейти в открытую фазу с приемом маравирока два раза в сутки, продолжающуюся до 96-ой недели. Последующая фаза наблюдения, продолжительностью 5 лет, была закончена, чтобы оценить уровень соотношения длительной безопасностии выбранных конечных точек (LTS / SE), включая летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда, ишемию сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные инфекционные события, связанные с терапией маравироком. Уровень данных выбранных конечных точек был сопоставим с данными 96- ой недели.
Пациенты, ранее не получавшие лечение
| Таблица 5. Нежелательные явления умеренной или более тяжелой степени у пациентов, ранее не получавших лечение, с частотой > 1 %
|
| Нарушения психики | Депрессия, необычные сновидения, бессонница | Часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение, головная боль, сонливость | Часто |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боли в области живота, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота, диарея, рвота | Часто |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности АЛТ, ACT | Часто |
| Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани | Боль в области шеи | Часто |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Усталость, астения | Часто |
| Таблица 6. Клинически значимые отклонения лабораторных показателей Степени 3 или 4 (критерии группы специалистов по клиническим исследованиям СПИДа), выявленные у пациентов, ранее не получавших лечение, с частотой > 1 % (MERIT)
|
| > 10,0 х ВГН | 4 | 6/353 (1,7) | 2/350 (0,6) | |
| Креатинки- наза | > 10,0 х вгн- 20,0 х ВГН | 3 | 10/353 (2,8) | 11/350 (3,1) |
| > 10,0 х вгн- 20,0 х ВГН | 4 | 4/353 (1,1) | 6/350 (1,7) | |
| Сывороточ- ная амилаза | > 2,0 х ВГН - 5,0 х ВГН | 3 | 14/352 (4,0) | 20/350 (5,7) |
| > 5,0 х ВГН | 4 | 1/352 (0,3) | 1/350 (0,3) | |
| Гемоглобин | 6,5 - 6,9 г/дл | 3 | 2/352 (0,6) | 2/350 (0,6) |
| < 6,5 г/дл | 4 | 8/352 (2,3) | 6/350 (1,7) | |
| Абсолютное число нейтрофилов | 500-749/мм3 | 3 | 15/352 (4,3) | 14/349 (4,0) |
| < 500/мм3 Г | 4 | 5/352 (1,4) | 3/349 (0,9) |
| ' % на основании общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя. ВГН - верхняя граница нормы. |
Однако сопутствующее применение маравирока с тенофовиром (субстрат, выводимый почками) и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияния на фармакокинетику маравирока.
Кроме того, совместное применение маравирока с ламивудином + зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitroР-гликопротеин (ЕС50 составляет 183 мкмоль/л). Однако маравирок не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дигоксина in vivo,позволяя предположить, что маравирок не является ни ингибитором, ни индуктором активности Р-гликопротеина.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 300 мг.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-000565Дата регистрации
14.07.2011 / 24.09.2012Дата окончания действия
14.07.2016Дата обновления информации
14.07.2016