Цирамза - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Жидкость, от прозрачной до слабо опалесцирующей, от бесцветной до слегка желтого цвета.

Рамуцирумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2 типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2 типа VEGFс лигандами VEGF-A, VEGF-Cи VEGF-D. Рецептор 2 типа VEGKявляется ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.

В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора 2 типа VEGFи компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ р44/р42, нейтрализуя лиганд-индуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, рамуцирумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Антитела к рамуцирумабу были выявлены у 2,2 % пациентов, включенных в исследование и получавших терапию рамуцирумабом. Ни у одного из пациентов, у которых были обнаружены антитела к рамуцирумабу, инфузионные реакции не зарегистрированы. Ни у одного из пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител к рамуцирумабу. Данных для того, чтобы оценить действие антител на эффективность и безопасность рамуцирумаба, недостаточно.

Согласно результатам популяционного анализа, фармакокинетические показатели рамуцирумаба у больных раком желудка, немелкоклеточным раком легкого и колоректальным раком схожи между собой.

Рак желудка

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (C_min) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49,5 мкг/мл (диапазон: 6,3 - 228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон: 13,8 - 234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз, соответственно.

Немелкоклеточный рак легкого

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели C_minрамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28,3 мкг/мл (диапазон: 2,5 - 108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон: 3,1 - 128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

Колоректальный рак

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, C_minрамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46,3 мкг/мл (диапазон: 7,7 - 119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл (диапазон: 14,5 - 205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

Всасывание

Рамуцирумаб предназначен только для внутривенных инфузий.

Распределение

Средний объем распределения рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5,4 л.

Метаболизм

Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Выведение

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч, а средний период полувыведения (Т_1/2) - 14 дней.

Временная и дозовая зависимость

Четкого отклонения от пропорциональности дозы при исследовании фармакокинетики рамуцирумаба в дозах от 6 мг/кг до 20 мг/кг не обнаружено. При введении рамуцирумаба каждые 2 недели наблюдался коэффициент накопления, равный 1,5. На основании моделей, построенных методом популяционного фармакокинетического моделирования, равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа фармакокинетики отличия между экспозицией рамуцирумаба (площадь под кривой "концентрация-время", AUC) у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUCбыла примерно одинаковой у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин), тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 мл/мин до 29 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUCу пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 1,0- 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или активность ACTвыше ВГН при общем билирубине не более ВГН согласно критериям Национального института рака США (NCIСТСАЕ)) и с умеренной степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 1.5-3,0 раза выше ВГН при любой активности ACT) была примерно такой же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACTниже ВГН). Исследования рамуцирумаба при участии пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводились.

Другие группы пациентов

По результатам популяционного анализа фармакокинетики было показано, что возраст (от 19 до 86 лет), пол, расовая принадлежность, масса тела, уровень альбумина не оказывают влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

- Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина.

- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.

- Метастатический колоректальный рак (мКРР) в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

>Гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных компонентов препарата.

>Пациенты с НМРЛ при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли.

>Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

>Беременность.

>Период грудного вскармливания.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе; артериальная гипертензия; желудочно-кишечные перфорации в анамнезе; кровотечения в анамнезе; замедление процесса заживления ран (см. раздел "Особые указания"); цирроз печени тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью); цирроз печени с печеночной энцефалопатией; клинически значимый асцит вследствие цирроза или гепаторенальный синдром; протеинурия; тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли.

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии препаратом Цирамза®. Пациенток следует проинформировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 месяцев после введения последней дозы рамуцирумаба.

Беременность

Данные о применении рамуцирумаба у беременных женщин отсутствуют. Данных по репродуктивной токсичности, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. Так как ангиогенез крайне важен для сохранения беременности и развития плода, подавление ангиогенеза, вызванное введением рамуцирумаба, может отрицательно сказаться на течение беременности, в том числе на состоянии плода. В случае наступления беременности во время терапии рамуцирумабом пациентку следует проинформировать о возможном риске, связанном с сохранением беременности, а также риске для плода. Применение препарата Цирамза® не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Период грудного вскармливания

Информация относительно проникновения рамуцирумаба в грудное молоко отсутствует. Так как риск для новорожденных/грудных детей исключить нельзя, во время терапии препаратом Цирамза® и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии рамуцирумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов, полученных при проведении исследований на животных, терапия препаратом Цирамза® может отрицательно сказаться на фертильности.

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями, связанными с терапией препаратом Цирамза® (в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией) являются желудочно-кишечные перфорации, тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, артериальные тромбоэмболические осложнения.

Также наблюдаются частые нежелательные реакции: утомляемость/астения, нейтропения, лейкопения, диарея, стоматит, носовые кровотечения и артериальная гипертензия.

В соответствии с классификацией, представленной в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, распределены и представлены ниже по системам органов, частоте развития и степени тяжести:

Очень частые (≥ 1/10)

Частые (от ≥ 1/100 до <1/10)

Нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1 /100)

Редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000)

Очень редкие (< 1/10000).

Рак желудка (Цирамза® в составе комбинированной терапии с паклитакселом)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипоальбуминемия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия (включая кардиомиопатию на фоне артериальной гипертензии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовые кровотечения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, диарея.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость/астения, периферический отек.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные у ≥1% и <5% пациентов, включали: желудочно-кишечную перфорацию (1,2%) и сепсис (3,1%).

Рак желудка (Цирамза® в качестве монотерапии)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, диарея.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные у ≥1% и <5% пациентов, включали: нейтропению, артериальные тромбоэмболические осложнения, непроходимость кишечника, носовое кровотечение и сыпь.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (включая реакции ≥3 степени), связанные с проведением антиангиогенной терапии, наблюдаемые у пациентов, получавших лечение препаратом Цирамза® - при проведении различных клинических исследований: желудочно-кишечные перфорации, инфузионные реакции и протеинурия.

Немелкоклеточный рак легкого (Цирамза® в составе комбинированной терапии с доцетакселом)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость/астения, воспаление слизистой оболочки, периферический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовые кровотечения.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные У ^1% и <5% пациентов, включали: гипонатриемию (4,8%), протеинурию (3,3%), желудочно-кишечную перфорацию (1,0%).

Метастатический колоректальный рак (Цирамза® в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI(иринотекан, кальция фолинат и фторурацил)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - желудочно-кишечные кровотечения, стоматит.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто - периферический отек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипоальбуминемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия (включая случаи нефротического синдрома).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовые кровотечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включали: желудочно-кишечную перфорацию (1,7%).

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.