Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг, содержит:
активное вещество:
аторвастатин кальция - 10,34 мг, (с учетом избытка 3%) - 10,67 мг, (в пересчете на аторвастатин) - 10 мг;
вспомогательные вещества (ядро):
целлюлоза микрокристаллическая - 54,40 мг, лактозы моногидрат - 54,95 мг, кальция карбонат - 5,00 мг, повидон - 5,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 5,00 мг, кроскармеллоза натрия - 7,00 мг, магния стеарат - 3,00 мг.
оболочка:
гипромеллоза - 4,10 мг, макрогол 6000 - 1,20 мг, титана диоксид - 0,60 мг, тальк - 1,20 мг, краситель железа оксид красный - 0,07 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг, содержит:
активное вещество:
аторвастатин кальция - 20,68 мг, (с учетом избытка 3%) - 21,34 мг, (в пересчете на аторвастатин) - 20 мг;
вспомогательные вещества (ядро):
целлюлоза микрокристаллическая - 43,70 мг, лактозы моногидрат - 54,95 мг, кальция карбонат - 5,00 мг, повидон - 5,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 5,00 мг, кроскармеллоза натрия - 7,00 мг, магния стеарат - 3,00 мг.
оболочка:
гипромеллоза - 4,10 мг, макрогол 6000 - 1,20 мг, титана диоксид - 0,60 мг, тальк - 1,20 мг, краситель железа оксид желтый - 0,07 мг.
Описание
Дозировка 10 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, темно-розового цвета. На изломе видны два слоя; ядро - от белого до почти белого цвета.
Дозировка 20 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, желтого цвета. На изломе видны два слоя; ядро - от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторФармакодинамика
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превышающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС- ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ- КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46%, ХС-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%.
Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетов 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависти от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижал риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)).
У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвасатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Qи нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течении всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний (ASCOT- LLA)).
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:
Снижение риска | |
Коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ)) | 36% |
Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации | 20% |
Общие сердечно-сосудистые осложнения | 29% |
Инсульт (фатальный и нефатальный) | 26% |
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)):
Снижение риска | |
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиоплатика, процедуры реваскуляризации, инсульт) | 37% |
ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда) | 42% |
Инсульт (фатальный и нефатальны) | 48% |
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторными геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT-лечение до достижения новых целевых концентраций липидов):
Аторвастатин 80 мг | |
Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ) | 8,7% |
ИМ нефатальный, не связанный с процедурой | 4,9% |
Инсульт (фатальный и нефатальный) | 2,3% |
Госпитализация по поводу застойной | 2,4% |
сердечной недостаточности | |
Шунтирование коронарной артерии или | 13,4% |
другие процедуры реваскуляризации | |
Документированная стенокардия | 10,9% |
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmах)в плазме крови составляет 1-2 часа.
У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20% выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.
Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%.
Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень.
Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmахи AUC).
Однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то что, после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmахи AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25 т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.
Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого фактора свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Исследование invitroтакже показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермаента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболита (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).
Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию.
После прием внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40%, AUCпримерно на 30%),чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина - ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительна ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела.
Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").
Исследований применения аторвастатина у пациентов с термальной стадией почечной недостаточности не проводились.
Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Стах примерно в 16 раз, AUCпримерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").
Печеночный захват вех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCOB1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCOB1 с521сСС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
Препарат, дозировка
| |||
| Доза (мг) | Изменение AUC& | Изменение Сmах & |
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза | 10 мг один раз в сутки, в течении 28 дней | ↑8,7 | ↑ 10,7 |
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в стуки, в течение 7 дней | 10 мг, однократно | ↑9,4 | ↑8,6 |
Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней | 20 мг, однократно | ↑7,88 | ↑8,6 |
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑2,30 | ↑2,66 |
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | ↑5,9 | ↑4,7 |
‡Сааквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней | 40 мг, один раз в сутки, в течении 4 дней | ↑3,9 | ↑4,3 |
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней | 80 мг один раз в сутки, в течении 8 дней | ↑4,4 | ↑5,4 |
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней. | ↑3,4 | ↑2,25 |
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | 40 мг, однократно | ↑3,3 | ↑20% |
Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней. | ↑2,53 | ↑2,84 |
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течении 14 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней. | ↑2,3 | ↑4,04 |
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течении 14 дней | 10 мг один раз в стуки, в течение 28 дней | ↑0,74 | ↑2,2 |
Препарат, дозировка
| Аторвастатин |
| |
Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* | 40 мг, однократно | ↑0,37 | ↑0,16 |
Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней | 40 мг, однократно | ↑0,37 | 0 |
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней | 10 мг, однократно | ↑0,33 | ↑0,38 |
амлодипин 10 мг, однократно | 80 мг, однократно | ↑0,15 | ↓0,12 |
циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель | 10 мг один раз в стуки, в течение 2 недель | ↓0,001 | ↓0,11 |
колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 дней | 40 мг один раз в стуки, в течение 28 дней | не установлено | ↓0,26** |
маалокс тс 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней | ↓0,33 | ↓0,34 |
эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней | 10 мг, в течение 3 дней | ↓0,41 | ↓0,01 |
рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)1 | 40 мг, однократно | ↑0,30 | ↑2,7 |
рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием)† | 40 мг, однократно | ↓0,80 | ↓0,40 |
гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑0,35 | ↓менее 1% |
фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑0,03 | ↑0,02 |
& коэффициент изменения [(1-в)/в)], где i = фармакокинетические значения во время взаимодействия и в = фармакокинетические значения в норме;
* при значительном потреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение auc(до 1,5 раз) и/или сmах (до 0,71 раз);
** образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;
†так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. более поздний прием аторвастатина после приема рифампицина связан со значительным снижением концентрации атовастатина в плазме крови.
‡ дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при киническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. в связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
аторвастатин | |||
препарат/доза (мг) | изменение auc& | изменение сmах& | |
80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней | антипирин, 600 мг, однократно | ↑0,03 | ↓0,11 |
80 мг один раз в сутки, в течение 14 дней | дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней | ↑0,15 | ↑0,20 |
пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев | |||
-норэтиндрон 1 мг | ↑0,28 | ↑0,23 | |
-этинилэстрадиол 35 мкг | ↑0,19 | ↑0,30 | |
10 мг, однократно | типранавир 500 мг 2 раза в сутки/риотнавир 200 мг раза в сутки, в течение 7 дней | не меняется | не меняется |
10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | ↓0,27 | ↓0,18 |
10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | не меняется | не меняется |
& коэффициент изменения [(i-в)/в)], где i = фармакокинетические значения во время взаимодействия и в = фармакокинетические значения в норме.
Показания
Гиперхолестеринемия:
-в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированный (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIa или IIb (по классификации Фредриксона)), когда ответ на диету или другие немедикаментозные методы терапии недостаточны;
-для снижения повышенного общего холестерина и ХС/ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам терапии (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений:
-профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
-вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости реваскуляризации.
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к аторвастатину и/или к любому из компонентов препарата;
-активные заболевания печени или повышение активности “печеночных” трансминаз в плазме крови неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
-применение у женщин репропродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
-одновременное применение с фузидовой кислотой;
-возраст до 10 лет - для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией;
-возраст до 18 лет при применении по другим показателям (эффективность и безопасность применения не установлены);
-беременность, период грудного вскармливания (см. раздел "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания");
-непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
У пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.
У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами)).
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг.Условия хранения
В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001116