Вирокомб - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

От белого до почти белого цвета, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "RX923" на одной стороне.

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺-клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболеваемости и смертности.

По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT).

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], нуклеозидные ингибиторы обратной транскиптазы [ННИОТ]).

Профилактика заражения:

Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 часов после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения ингибиторы протеазы ВИЧ должны быть также включены в режим профилактики. Курс профилактики антиретровирусными средствами должен составлять 4 недели. Несмотря на немедленно назначенное лечение, сероконверсия все же может возникнуть.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.

После приема внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 1,02 ч и 0,58 ч и составили 2,0 мкг/мл и 2,3 мкг/мл соответственно. Для ламивудина значения AUC_0-t (Площадь по фармакокинетической кривой) 7,6 мкг х ч/мл, AUC_0-∞ 7,8 мкг х ч/мл. Для зидовудина значения AUC_0-t 2,6 мкг х ч/мл, AUC_0-∞ 2,6 мкг х ч/мл.

Объем распределения ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг, соответственно. У ламивудина связь с белками плазмы составляет 35%, у зидовудина - 34-36%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС (Центральную Нервную Систему) и спинномозговую жидкость.

Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) с образованием неактивного метаболита транссульфоксида и низкого связывания с белками плазмы крови. Метаболизируется в клетках до образования 5-трифосфата.

Основным метаболитом зидовудина в плазме и моче является 5’-глюкуронид, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. З’-амино-З’дезокситимидин определяется в моче после внутривенного введения.

Период полувыведения (T_1/2) ламивудина - 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина - 0,32 л/ч/кг. 70% ламивудина выводится почками с участием катионной транспортной системы, 10% - печенью.

Период полувыведения (T_1/2) зидовудина - 1,1 ч. Системный клиренс зидовудина - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Фармакокинетические параметры у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не исследовалась.

Дети. У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м² зидовудина в форме раствора и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м2. Доза 180 мг/м² 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC₂₄ 10,7 мкг х ч/мл), как и доза 200 мг/м² 6 раз в сутки у взрослых (AUC₂₄ 10,9 мкг х ч/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м² 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м² 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и C_max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же). В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако, абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция доз.

Беременность. При беременности фармакокинетика ламивудина и зидовудина не меняется. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание CD4⁺-клеток менее 500 в 1 мм³).

Используется в составе комбинированной противовирусной терапии.

Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому другому компоненту препарата.

Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75x10⁹/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Дети до 12 лет с массой тела менее 30 кг (ввиду невозможности дозирования данной лекарственной формы).

Не рекомендуется применять препарат Вирокомб в I триместре беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Вирокомб можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Вирокомб, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

У новорожденных и младенцев, которые внутриутробно или в период рождения подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое преходящее повышение лактата в крови. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой невротической патологии. Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена. В целом, у детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены они ламивудином, зидовудином, широким спектром других препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Вирокомб может вызывать побочные эффекты, характерные для зидовудина и ламивудина. Однако в настоящее время нет данных о том. что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), частота неизвестна (< 1/10000).

Ламивудин

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Нечасто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ

Часто: гиперлактатемия. Редко: лактат-ацидоз. Перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны дыхательной системы

Часто: кашель, носовые симптомы.

Со стороны центральной нервной системы

Часто: головная боль, бессонница. Частота неизвестна: парестезии; имеются сообщения о периферической нейропатии, однако, ее связь с приемом ламивудина не ясна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея. Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожножировой клетчатки

Часто: сыпь, алопеция, аллергические реакции. Редко: ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные поражения. Редко: рабдомиолиз.

Общие и местные реакции

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ- инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и с числом CD4-клеток менее 100 в 1 мм³. В таких случаях иногда необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, содержание гемоглобина и содержание витамина B₁₂ в сыворотке снижены до начала лечения зидовудином. Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга). Редко: истинная эритроцитарная аплазия. Частота неизвестна: апластическая анемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ

Часто: гиперлактатемия. Редко: лактат-ацидоз. Перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Редко: бессонница. парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Психические нарушения Редко: тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка. Редко: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боль в животе и диарея. Нечасто: метеоризм. Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, изменение вкусовых ощущений (дистевзия), диспепсия, панкреатит, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина. Редко: такие поражения печени, как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожножировой клетчатки

Нечасто: сыпь и зуд. Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия. Нечасто: миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко: учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: гинекомастия.

Общие и местные реакции

Часто: общее недомогание. Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения, бронхиальная астма. Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Зидовудин + Ламивудин

Со стороны опорно-двигательной системы

Частота неизвестна: миалгия. миопатия.

Аллергические реакции

Частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Метаболические нарушения

Частота неизвестна: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.

Лабораторные показатели

Частота неизвестна: повышение активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы.

Если любые из указанных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Не изучено.

60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с защитной пленкой из фольги под завинчивающейся крышкой; 1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

10 таблеток в блистер из алюминия и ПВХ/ПВДХ; 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

В сухом месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.