Янувия - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 25 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета со слабым бежеватым оттенком, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "221" на одной стороне и гладкие на другой.

Таблетки 50 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки светло-бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "112" на одной стороне и гладкие на другой.

Таблетки 100 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "277" на одной стороне и гладкие на другой.

Препарат Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом ф (PPAR-y), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГШ1-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа- клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. 11111-1 и ГИП не ^ влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом Д1111-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм 1'1111-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозо-зависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbAjc и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Фармакокинетика ситаглиптинавсесторонне описана у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптинаотмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Стах) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе, и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкммоль/л*час при приеме 100 мг внутрь, Стах составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптинаувеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптинабыли незначительными.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптинасоставляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием препарата Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то препарат Янувия может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Распределен ие

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы ^ 100 мг ситаглиптинау здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л.

Фракция ситаглиптина,связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.

Метаболизм

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата.

После введения 14С-меченного ситаглиптинавнутрь приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина,вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей

активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.

Выведение

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: 13% через кишечник, 87% почками - в течение одной недели после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-З), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-З в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Паииенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование препарата Янувия в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающейся в диализе.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не отмечалось клиническизначимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.

Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся с помощью гемодиализа: только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозы (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд- Пыо) средняя AUC и Стах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты

Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19 % выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;

• беременность, период грудного вскармливания;

• сахарный диабет 1 типа;

• диабетический кетоацидоз;

• применение у детей моложе 18 лет

:

Не проводилось контролируемых исследований препарата Янувия у беременных женщин, следовательно, нет данных о безопасности его применения у беременных. Препарат Янувия, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Отсутствуют данные о выделении ситаглиптина с грудным молоком. Следовательно, препарат Янувия не должен назначаться в период лактации

Препарат Янувия" в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.

По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительностью 18-24 недели) препарата Янувия" в суточной дозе 100-200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших препарат Янувия. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем безопасности суточной дозы 100 мг.

Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, по­казал, что общая частота развития гипогли­кемии у пациентов, принимавших препарат Янувия⁸, была сходна с таковой при приеме плацебо (Янувия" 100мг- 1,2%, Янувия⁸ 200 мг - 0,9%, плацебо - 0,9%). Частота от­слеживаемых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приёме препарата Янувия" в обеих дозах была схожа с таковой при приёме плацебо (за исключением более частого возникнове­ния тошноты при приёме препарата Янувия" в дозе 200 мг в сутки): боль в жи­воте (Янувия⁸ 100 мг- 2,3%, Янувия" 200 мг- 1,3%, плацебо- 2,1%), тошнота (1,4%, 2,9%, 0,6%), рвота (0,8%, 0,7%, 0,9%), диарея (3,0%, 2,6%, 2,3%).

Во всех исследованиях нежелательные ре­акции в виде гипогликемии регистрирова­лись на основании всех сообщений о кли­нически выраженных симптомах гипогли­кемии; параллельное измерение концентра­ции глюкозы в крови не требовалось. Стартовая комбинированная терапия с метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия⁸ в суточной дозе 100 мг и метфор­мином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбини­рованного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия" и чаще, чем в группе

лечения метформином в монотерапии: диарея (Янувия ® + метформин - 3,5%, метформин- 3,3%), диспепсия (1,3%, 1,1%), головная боль (1,3%, 1,1%), ме­теоризм (1,3%, 0,5%), гипогликемия (1,1%, 0,5%), рвота (1,1%, 0,3%). Комбинирование с производными суль­фонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия⁸ (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и мет­сЬормином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, прини­мавших плацебо и глимепирид или глиме­пирид и метформин, наблюдались следую­щие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе

комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (Янувия⁸ - 9,5%, плаце­бо - 0,9%).

Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-y

В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия" в суточной дозе 100 мг и пиогли- тазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления: связанные с приемом препарата неже лательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия"’ и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии:

бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (Янувия +

пиоглитазон - 1.1 %, пиоглитазон -0,0%), симптоматическая гипогликемия

(0,4%, 0,8%).

Комбинирование с агонистами PPAR-y и метформином

По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении препаратом

Янувия (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо с росиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления:

На 18 неделе наблюдения: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия" и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо:

головная боль (Янувия - 2.4%, плацебо - 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошно-

та (1,2%, 1.1%), гипогликемия (1,2%,0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

На 54 неделе наблюдения:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе

комбинированной терапии с плацебо: головная боль (Янувия® - 2,4%, плаце­бо - 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), ка­шель (1,2%, 0,0%), грибковая инфекция кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). Комбинирование с инсулином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия⁸ (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациен­тов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следу­ющие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувияи чаше, чем в группе

лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (Янувия® + инсу- лин (с или без метформина) - 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метфор­мина)- 5,3%), грипп (1,2%, 0,3%), го­ловная боль (1,2%, 0,0%).

В другом 24-недельном исследовании, в ко­тором пациенты получали препарат Янувия в качестве дополнительной терапиии к терапии инсулином (с или без мет- формина), не было выявлено нежелатель­ных реакций, связанных с приемом препа­рата, с частотой > 1% в группе лечения препаратом Янувия" (в дозе 100 мг), и чаще чем в группе плацебо.

Панкреатит

В обобщенном анализе 19 двойных-слепых рандомизированных клинических исследо­ваний применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препара­та контроля (активного или плацебо) часто­та развития острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел "С осторожно­стью. Панкреатит"),

Клинически значимых отклонений показа­телей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTc) на фоне лечения препаратом Янувия" не наблюдали.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янувия" в моноте­рапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежела­тельные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и при­чинно-следственную связь с терапией дан­ных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся:

реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные за­болевания, включая синдром Стивенса- Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточ­ность (иногда требуется диализ); ин­фекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конеч­ности; боль в спине.

Изменения лабораторных показателей

Частота отклонений лабораторных показа­телей в группах лечения препаратом Янувия'' (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (при­близительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале ле­чения 6600/мкл), обусловленное увеличени­ем количества нейтрофилов.

Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизи­тельно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5- 5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препа­рат Янувия" в дозе 100 и 200 мг в сутки. Случаев развития подагры зарегистрирова­но не было.

Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 56-62 МЕ/л), частично связанное с неболь­шим уменьшением костной фракции ще­лочной фосфатазы.

Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически зна­чимыми.

Гипогликемия

По данным клинических исследований пре­парата Янувия частота возникновения гипогликемии при монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин. пиоглитазон), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо.

Как и в случае приема других гипогликемических препаратов, гипогликемия наблюдалась при применении препарата в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "Побочное действие"), С целью снижения риска развития сульфон-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины следует уменьшить (см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение у лиц пожилого возраста

В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Янувияу пожилых пациентов (>65 лет,

409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет.

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах, необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на способность управления автотранспортом и работы с механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янувия" на способность управлять автотранспортом. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата Янувия" на способность управления автотранспортом или сложными механизмами.