Завеска - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC₅₀ на 20-37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

Фармакодинамика

При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывет ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика тип С (сфингомиелиновый липидоз) - очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.

Всасывание

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (C_max снижается на 36%, а время достижения C_max (t_max) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уменьшается на 14%).

Распределение

Объем распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаботам и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70-80% введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет 230±39 мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12% - через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, - миглустата глюкуронид, он составляет 5% принятой дозы миглустата. Период полувыведеиия радиактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведеиия. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением C_max и AUC по сравнению с соответствующими значениями C_max и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще 3 типа составляла 31,4 - 67,2% содержащейся в плазме крови.

Фармакокинетика в особых группах

Демографические параметры

Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью нс изучались.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и средне-тяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40% и 60%, соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18-29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

- Для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия.

- Для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип С.

- Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

- Детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует).

- Взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).

- Печеночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-50 мл/мин/1,73 м²).

- У детей с болезнью Ниманна-Пика тип С до 4 лет (опыт применения ограничен).

Препарат Завеска изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в день в среднем в течение 2,1 лет. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1 типа и у 40 - болезнь Ниманна-Пика тип С. Побочные эффекты (ПЭ) в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный побочный эффект (см. раздел "Особые указания").

Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой > 1%, представлены по органам и системам в классификации "очень часто" (≥ 1/10) или "часто" (≥ 1/100<1/10). В каждой группе ПЭ указаны в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ

Очень часто: снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства

Часто: депрессия, бессонница, снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, метеоризм, боли в животе.

Часто: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: мышечные спазмы, миастения.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: слабость, астения, озноб и недомогание.

Лабораторные показатели

Часто: отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и сомато-сенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска наблюдаются у 55% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.

Препарат Завеска изучали у больных, у которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.

В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приемом препарата Завеска не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Побочные эффекты, информация о которых получена в постмаркетинговый период, соответствуют профилю безопасности препарата в ходе клинических исследований.

По 21 капсуле в контурной ячейковой упаковке (блистере) [ламинированная пленка (ПВХ / Aclar®) / фольга алюминиевая].

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.