Лекарственная форма
Капсулы.
Состав
Каждая капсула содержит:
Активное вещество; зипрасидона гидрохлорида моногидрата 22,65 мг, 45,30 мг, 67,95 мг или 90,60 мг эквивалентно 20 мг, 40 мг, 60 мг или 80 мг зипрасидона.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.
Корпус и крышечка капсула содержит титана диоксид, индигокармин (за исключением дозировки 60 мг), желатин, чернила (Тек SW - 9008) (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропилен гликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный). Описание: твердые желатиновые капсулы с "замком" и надписью "Pfizer" на крышечке капсулы.
Дозировка 20 мг: размер №4, крышечка голубого цвета с надписью Pfizer, корпус белого цвета с надписью "ZDX 20". Обе надписи нанесены черными чернилами.
Дозировка 40 мг: размер №4, крышечка голубого цвета с надписью Pfizer, корпус голубого цвета с надписью "ZDX 40". Обе надписи нанесены черными чернилами.
Дозировка 60 мг: размер №3, крышечка белого цвета с надписью Pfizer, корпус белого цвета с надписью "ZDX 60". Обе надписи нанесены черными чернилами.
Дозировка 80 мг: размер №2, крышечка голубого цвета с надписью Pfizer, корпус белого цвета с надписью "ZDX 80". Обе надписи нанесены черными чернилами.
Описание
Содержимое капсул: сыпучий кристаллический порошок почти белого с розоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотическое средство (нейролептик)Фармакодинамика
Исследования связывания с рецепторами
Зипрасидон обладает высоким сродством к дофаминергическим рецепторам 2 типа (D2) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2А тина (5-НТ2А). Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5-НТ2С, 5-НТ1D и 5-НТ1A рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к рецепторам или превышает его. Зипрасидон угнетает обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Отмечено также сродство к Н1-гисгаминовым и альфа1-адренорецепторам, антагонизм к которым связывают с сонливостью и ортостатической гипотензией соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми м1-рецепторами. Антагонизм к этим рецепторам связывают с ухудшением памяти.
Исследования функции рецепторов
Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2А (5-НТ2А) типа, так и дофаминергических рецепторов 2 типа (D2). Антипсихотическая активность препарата, по- видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов.
Зипрасидон является также мощным антагонистом 5-НТ2С, 5-НТ1Dи мощным агонистом 5-НТ1Aрецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Блокада 5-НТ1Aрецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Мощный антагонизм к 5-НТ2С рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность.
Исследования с применением ПЭТ у людей
По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады серотониновых рецепторов 2А типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80 %, a D2 рецепторов - 50 %.
Фармакокинетика
При применении зипрасидона внутрь во время еды концентрация в сыворотке обычно достигает максимума в течение 6-8 ч. Фармакокинетика зипрасидона линейная при приеме доз от 40 до 80 мг 2 раза в сутки после еды. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг после еды составляет 60 %. При приеме натощак всасывание зипрасидона снижается на 50 %.
Прием препарата дважды в сутки приводит, как правило, к достижению равновесного состояния в течение 3-х дней. Продолжительность удержания равновесного состояния зависит от дозы.
В равновесном состоянии терминальный период полувыведения зипрасидона после приема внутрь составляет 6,6 ч. Клиренс зипрасидона при внутривенном введении составлял 7,5 мл/мин/кг. а объем распределения - 1,5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99 % связывается с белками плазмы и степень связывания не зависит от концентрации.
Зипрасидон в значительной степени метаболизируется при приеме внутрь; в неизмененном виде почками и кишечником выводится очень небольшая часть препарата (< 1 % и < 4 %, соответственно). Полагают, что существует три пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию четырех основных метаболитов - бензизотиазолпиперазина (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и З-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20 % дозы выводится почками и примерно 66 % - кишечником. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44 %. Изофермент CYP3A4 катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипрасидон образуется в результате двух реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолметилтрансферазой. Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала QT. З-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом с калом, а также подвергается дальнейшему метаболизму с участием изофермента CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится почками и также метаболизируется с участием изофермента CYP3A4.
Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола, курения при приеме внутрь не отмечено.
Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона при приеме внутрь у больных с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек в сравнении со здоровыми добровольцами не выявили. Повышаются ли у таких больных сывороточные концентрации метаболитов, неизвестно.
У больных с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь были на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, а терминальный период полувыведения примерно на 2 ч больше.
Показания
Лечение шизофрении.
Препарат эффективен в терапии продуктивных и негативных симптомов, а также аффективных расстройств (у больных, получавших зипрасидон в дозе 60 мг и 80 мг дна раза в сутки, отмечено статистически достоверное улучшение по шкале MADRS (Montgomery - Asberg Depression Rating Scale - Оценочная шкала Монтгомери-Асберга) (р<0,05) по сравнению с плацебо).
Лечение маниакальных и смешанных эпизодов, вызванных биполярным расстройством с психотическими симптомами или без таковых.
Противопоказания
Противопоказания:Применение зипрасидона противопоказано в следующих случаях:
Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.
С осторожностью
Применение при нарушении функции печени
У больных с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью целесообразно снизить дозу препарата. Опыт применения зипрасидона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому в этой группе препарат следует использовать с осторожностью (см. раздел Фармакокинетика).
Интервал QT
Зипрасидон вызывает небольшое или умеренное удлинение интервала QT.
Считается, что существует связь в возникновении удлинения интервала QT более чем на 500 мсек и пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade des pointes), которая является потенциально опасной для жизни (подобный эффект вызывают некоторые препараты, включая противоаритмические средства IA и III класса (см. раздел Противопоказания)). Отмечались редкие случаи возникновения такой аритмии у пациентов с множественными смешанными факторами риска, принимающих зипрасидон (постмаркетинговое применение), хотя причинно-следственной связи с приемом препарата не было установлено.
Зипрасидон следует назначать с осторожностью пациентам с ниже перечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения подобной аритмии:
брадикардия,
электролитный дисбаланс,
применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
Если интервал QT превышает 500 мсек, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел Противопоказания).
Судороги
При лечении больных с судорогам и в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Сахарный диабет
У пациентов, страдающих сахарным диабетом, после начала терапии атипичными нейролептиками, необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови. При наличии факторов риска сахарного диабета (в частности, ожирения, наличия сахарного диабета в семейном анамнезе) у пациентов, начавших лечение атипичными нейролептиками, следует определить концентрацию глюкозы в крови натощак во время начала такой терапии и периодически во время нее. Необходим мониторинг всех пациентов, получающих атипичные нейролептики, на предмет проявлении гипергликемии, в том числе полидипсии, полиурии, полифагии и слабости. При развитии этих проявлений на фоне приема атипичных нейролептиков необходимо определение концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия купируется после отмены атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требуется продолжение гипогликемической терапии даже после отмены предполагаемого препарата, вызвавшего данное нарушение.
Артериальная гипотензия
Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороками, особенно в течение начального периода титрации дозы, что, вероятно, обусловлено его α1-адренеблокирующей активностью. Случаи обморока отмечались у 0,6 % пациентов, получавших зипрасидон. Зипрасидон следует использовать с особой осторожностью у пациентов, страдающих известной сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).
Аспирационная пневмония
Аспирационная пневмония является частым состоянием, имеющим место у пациентов пожилого возраста, в частности, страдающих выраженной деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Зипрасидон и другие антипсихотические средства должны использоваться с осторожностью у пациентов группы риска аспирационной пневмонии.
Беременность и лактация
Применение при беременности
Исследования у беременных женщин не проводились. В связи с этим женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться падежным методом контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения препарата у человека, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности.
Применение при кормлении грудью
Неизвестно, выделяется ли зипрасидон с грудным молоком. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о прекращении кормления грудью.
Побочные эффекты
Нежелательные явлении, отмечавшиеся с частотой ≥ 1 % среди пациентов, получавших зипрасидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях его применения при шизофрении.
Класс систем органов
Нежелательные реакции и их частота
Психические нарушения
Часто: ажитация, инсомния.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: сонливость. Часто: акатизия, головокружение, дистония, экстрапирамидный синдром, головная боль, гипертонус, тремор.
Нарушения со стороны органов зрения
Часто: нарушение зрения.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто: запор, сухость во рту, диспепсия, усиление саливации, тошнота, рвота.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Часто: астения.
Очень часто ≥10 %; часто ≥1 %, но <10 %
Крайне редко появлялись судороги (менее, чем у 1% больных, получавших зипрасидон). Индекс нарушения движений (Movement Disorder Burden Score), отражающий выраженность экстрапирамидных симптомов, при применении зипрасидона значительно ниже (р<0,05), чем при применении галоперидола или рисперидона. Сопоставимые изменения наблюдались по шкале оценки акатизии (Simpson Angus and Barnes akathisia scales) при применении зипрасидона и плацебо. Кроме того, при лечении галоперидолом и рисперидоном частота акатизии и применения антихолинергических средств была выше, чем при лечении зипрасидоном.
Сообщалось о колебании массы тела в сторону повышения в среднем на 0,5 кг при кратковременном приеме (в течение 4-6 недель) и в сторону понижения на 1,3 кг у пациентов с исходно высоким индексом массы тела при длительном приеме (в течение года) в сравнении с пациентами, не принимавшими препарат.
На фоне поддерживающей терапии зипрасидоном иногда наблюдалось повышение уровня пролактина, однако в большинстве случаев он нормализовался без прекращения лечения.
Нежелательные явления, отмечавшиеся с частотой ≥ 5 % среди пациентов, получавших зипрасидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях его применения при маниакальных эпизодах биполярного расстройства.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: акатизия. головокружение, экстрапирамидный синдром, головная боль, сонливость. Часто: дистония, гипертонус, тремор.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: нарушение зрения.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто: тошнота. Часто: запор.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Часто: астения.
Очень часто ≥10%; часто ≥ 1 %, но < 10 %.
Побочные эффекты, отмеченные в течение постмаркетингового применения препарата.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергическая реакция.
Психические нарушения: инсомния, мания и гипомания.
Нарушения со стороны нервной системы: парез лицевого нерва, злокачественный нейролептический синдром; серотониновый синдром (при использовании зипрасидона в монотерапии или в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами) поздняя дискинезия.
Кардиологические нарушения: тахикардия, пароксизмальная желудочковая аритмия (torsade des pointes)
Нарушения со стороны сосудистой системы: постуральная гипотензия, обморок.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: дисфагия, отек языка.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, кожные высыпания.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: энурез, недержание мочи
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: галакторея, приапизм.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
При применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, колебания артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение, нарушение ритма сердца). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась высокая температура (гиперпирексия), не сопровождаемая возникновением других симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон.
Случаи ЗНС отмечены при постмаркетинговом применении Зелдокса®.
Поздняя дискинезия
При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития поздних дискинезий и других отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.
Увеличение частоты смертности на фоне приема нейролептиков у пожилых пациентов, страдающих деменцией, сочетающейся с психозом.
В исследованиях ряда нейролептиков было выявлено увеличение, по сравнению с плацебо, риска наступления смерти у пожилых пациентов, страдающих психозом, вызнанным деменцией. Результаты, полученные в ходе исследовании зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией на фоне приема препарата. Тем не менее, зипрасидон не рекомендован для лечения данной категории пациентов.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы.Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Регистрационный номер
П N015391/01