Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
На 1 таблетку:Действующие вещества: Ламивудин - 150 мг, Зидовудин - 300 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 258,75 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,75 мг, магния стеарат - 7,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 30,00 мг.
Пленочная оболочка: Опадрай белый YS-1-7003 - 15,0 мг.
Состав Опадрая белого YS-1-7003: гипромеллоза 2910 (Е 464) - 59,75%; титана диоксид (Е 171) - 31,25%; макрогол 400 - 8,0%; полисорбат 80 (Е 433) - 1,0%.
Описание
Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "Н" и риской с одной стороны и "2" с другой.
На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средствоФармакодинамика
Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной траскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Invitroламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ.
Данные варианты вируса возникают как invitro, так и у ВИЧ-1 -инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вируса с M184Vмутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность invitro.
Исследования, проведенные invitro, показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.
Мутации в сайте M184Vприводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184Vопределяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае - T69Sмутации с вставкой 6-и пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания СD4+клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.
По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам invitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT).
Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам invitroне были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину invitroи клиническим эффектом терапии не изучена.
Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.
Профилактика заражения: Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 часов после контакта с ВИЧ- инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы.
Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 недель.
Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.
Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.
После приема препарата Зидолам внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина (Сmах) отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл соответственно.
Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUCплощадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и период полувыведения после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.
Распределение
Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина invitro).
Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%.
Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость.
Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.
Метаболизм
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.
5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.
Выведение
Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч.
Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.
Пациенты детского возраста. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.
Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекция у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4+-клеток менее 500 в 1 мм3).
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата; нейтропения (менее 0,75x109/л), анемия (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), дети с массой тела менее 14 кг, лактация, нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы), тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени, легкая и средняя степень нарушения функции печени; ожирение; панкреатит (в том числе в анамнезе); периферическая нейропатия (в том числе в анамнезе); пожилой возраст; угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75x109/л или 750-1000/мкл), анемия (гемоглобин 7,5 г/дл).
Беременность и лактация
Фертильность
Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность
Не рекомендуется применять Зидолам впервые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Зидолам можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено незначительное транзиторное повышение содержания сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.
Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена.
В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.
Лактация
ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.
Побочные эффекты
Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания.
В состав препарата Зидолам входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов.
В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с развитием метаболических нарушений таких как: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и < 1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Ламивудин
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны обмена веществ и питания:
Часто: гиперлактатемия.
Редко: лактат-ацидоз.
Перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, бессонница.
Очень редко: парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином неизвестна.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: кашель, назальные симптомы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея.
Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение активности сывороточной амилазы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Редко: гепатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
Часто: сыпь, алопеция.
Редко: отек Квинке.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто: артралгия, мышечные нарушения.
Редко: рабдомиолиз.
Общие и местные реакции:
Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Со стороны кроветворной и лимфатической системы:
Часто: анемия (может потребоваться переливания крови), нейтропения и лейкопения.
Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены.
Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, содержание гемоглобина и содержание витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания:
Часто: гиперлактатемия.
Редко: лактат-ацидоз в отсутствии гипоксемии, анорексия.
Перераспределение/накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны психики:
Редко: тревога и депрессия.
Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Редкие: кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка.
Редко: кашель, ринит, синусит, гриппоподобный синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, боль в животе и диарея.
Нечасто: метеоризм.
Редко: пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса, анорексия, диспепсия, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина.
Редко: поражения печени такие, как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
Нечасто: сыпь и зуд.
Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко: учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Редко: гинекомастия.
Общие и местные реакции:
Часто: общее недомогание.
Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения, ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг.Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Регистрационный номер
ЛП-002512