Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
активные вещества: зидовудин - 300,0 мг, ламивудин - 150,0 мг, невирапин - 200,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 184,0 мг, крахмал кукурузный 66,0 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 18,0 мг, повидон (поливинилпирролидон) 16,0 мг, магния стеарат 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 8,0 мг, кросповидон 18,0 мг; оболочка: 20,0 мг (гипромеллоза 62,50 %, титана диоксид 31,25 %, макрогол-400 - 6,25 %).
Описание
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. На изломе таблетка белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средствоФармакодинамика
Зидолам-Н - комбинированный препарат, в состав которого входят ламивудин, зидовудин и невирапин - ингибиторы обратной транскриптазы, используемые в комбинированной терапии ВИЧ-инфекции.
Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Кроме того, ламивудин активен в отношении вируса гепатита В. Зидовудин активен в отношении вируса гепатита В и вируса Эпштейна-Барр in vitro, однако in vivo, (в монотерапии) репликацию вируса гепатита В подавляет незначительно. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Комбинированное применение ламивудина с зидовудином приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания.
Ламивудин и зидовудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ламивудин является аналогом цитидина, зидовудин - аналогом тимидина. Оба препарата последовательно фосфорилируются при участии внутриклеточных киназ (тимидинкиназа, тимидилаткиназа, неспецифическая киназа) до 5’-трифосфатов (ТФ). Ламивудина ТФ и зидовудина ТФ являются субстратом и конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток.
Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ННИОТ). Соединяясь с обратной транскриптазой непосредственно, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывает разрушение каталитического участка фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК полимеразы. В комбинации с зидовудином уменьшает виремию и увеличивает количество CD4+ клеток.
Резистентность
Устойчивые к ламивудину штаммы вируса появляются через 12 недель монотерапии; резистентность обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Мутация 184V/I обеспечивает резистентность высокого уровня к ламивудину, повышает чувствительность вируса к зидовудину, ставудину и тенофовиру, снижает чувствительность вируса к диданозину и абакавиру, снижает вероятность возникновения мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). При наличии МРАТ повышение чувствительности к зидовудину и пр. менее выраженное. При наличии у вируса только мутации 184V/I снижение чувствительности к диданозину и пр. не приводит к клинически значимым последствиям. Мутации 65R, 44D и 118I обуславливают умеренную резистентность к ламивудину, при этом ламивудин не способствует селекции штаммов с данными мутациями: МРАТ нечасто сочетаются с мутацией 65R.
При монотерапии зидовудином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. МРАТ, которые снижают чувствительность вируса ко всем, НИОТ - 4I L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E, из которых наиболее распространенные 41L, 210W и 215Y; они в наибольшей степени снижают чувствительность вируса к НИОТ. Мутации 67N, 70R и 219Q/E также снижают чувствительность вируса к НИОТ, но в меньшей степени. Мутации 44D и 118I при наличии МРАТ усиливают резистентность к НИОТ. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, эффективна в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и у пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Мутации, влияющие на чувствительность к невирапину: 100I, 103N, 106А/М, 108I,181C/I, 1880L/H, 190А. При лечении невирапином (не в сочетании с зидовудином) чаще всего появляется мутация 181 С; при лечении зидовудином и невирапином чаще всего возникает мутация 403N. Мутации 103N, 106М, 188I/С обеспечивают резистентность высокого уровня. Мутация 188Н вызывает резистентность низкого уровня.
Фармакокинетика
Абсорбция из желудочно-кишечного тракта всех активных компонентов Зидолама-Н высокая, биодоступность ламивудина составляет 80-85%, зидовудина - 60-70%, невирапина - > 90%.
Фармакокинетические параметры после однократного перорального приема Зидолама-Н здоровыми добровольцами приведены в таблице:
Параметр | Ламивудин | Зидовудин | Невирапин |
АUС0-t (μг*ч/мл) | 5065(±1539) | 2387(±608) | 156 783 (±45 908) |
Сmах (μг/мл) | 1182 (±453) | 1773(±635) | 1995(±492) |
Тmах (ч) | 1.65 (±1.24) | 0.55 (±0.28) | 5.02 (±4.76) |
Присутствие пищи в желудке замедляет абсорбцию ламивудина и зидовудина, снижается её величина, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает - площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и период полувыведения (Т½) практически не меняются. Прием пищи, антацидов или препаратов, содержащих щелочной буфер (например, диданозин), на величину и степень абсорбции невирапина не влияют.
Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч, зидовудина из клеток - 3,3 ч, из сыворотки крови у взрослых - около 1 ч (0,8 - 1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) - 1,4 - 2,9 ч, при циррозе печени варьирует в зависимости от степени выраженности печеночной недостаточности; в среднем - 2,4 ч; у новорожденных, матери которых получали зидовудин 13 ч. Т½ ламивудина ТФ из клеток составляет 22 ч, зидовудина ТФ - около 7 ч. После однократного перорального приема невирапина Т½ составляет 45 ч, после многократного, приема в дозе 200 - 400 мг/сутки - 25-30 ч.
Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, Сmах - на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Связь с белками плазмы: ламивудина - 35%, зидовудина - 34-38%, невирапина - около 60%, что указывает на малую вероятность взаимодействия Зидолама-Н с другими лекарственными средствами вследствие вытеснения из связи с белками плазмы.
Объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, зидовудина - 1,6 л/кг, невирапина - 2,1 л/кг. Все три активных компонента Зидолама-Н преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Ламивудин обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) через 2-4 ч, после перорального введения; концентрация зидовудина в СМЖ составляет 15 - 64% от концентрации в плазме, концентрация невирапина - 45%.
Зидовудин проникает в большинство тканей и жидкостей, организма; накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выделение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем.
Все три активных компонента Зидолама-Н активно проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. Концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке младенцев идентична концентрациям в сыворотке материнской крови и пуповинной крови. Ламивудин, зидовудин и невирапин метаболизируются в печени.
Ламивудин метаболизируется в незначительной степени (5 - 10%), с образованием неактивного транссульфоксид метаболита.
Зидовудин подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой до неактивных глюкуронидов. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид, до которого метаболизируется 50 - 80% введенного внутрь зидовудина. При внутривенном введении зидовудина был обнаружен его метаболит - З'-амино-З'-деокситимидин.
Невирапин экстенсивно метаболизируется при участии изоферментов цитохрома CYP3A, CYP2B6. Более 80% принятой внутрь дозы невирапина подвергается гидроксилированию и конъюгации до глюкуронидов. Являясь индуктором изоферментов системы Р450, невирапин индуцирует собственный метаболизм; при этом максимальное падение Т½ отмечается в первые 2-4 недели приема.
Ламивудин, зидовудин и невирапин выводятся преимущественно через почки. Системный клиренс ламивудина составляет 0,32 л/ч/кг; при этом почечный клиренс составляет 70%, экскреция ламивудина происходит при участии катионной транспортной системы.
Системный клиренс зидовудина составляет 1,6 л/ч/кг; почечный клиренс - 0,34 л/ч/кг, экскреция происходит посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. 14-18% зидовудина выводится почками в неизмененном виде, 60-74% - в виде глюкуронидов (основной - 5’-глюкуронид).
Невирапин из организма выводится преимущественно в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче обнаруживается менее 3% от принятой внутрь дозы. Через кишечник выводится около 10% невирапина.
Пациенты пожилого возраста.
Об особенностях фармакокинетики у данной группы пациентов, данных нет.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Коррекция режима дозирования требуется при тяжелой печеночной недостаточности и/или циррозе печени, поскольку вследствие снижения глюкуронирования возможна кумуляция зидовудина.
Пациенты с нарушениями фикции почек.
Коррекция режима дозирования требуется при КК менее 50 мл/мин (по ламивудину). Концентрация зидовудина в плазме увеличивается при тяжелой почечной недостаточности, невирапина - в терминальной стадии ХПН.
Беременные. Особенностей фармакокинетики активных компонентов Зидолама-Н не отмечалось.
Пол, возраст, раса.
Значимых различий концентраций невирапина в плазме в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроидная, латиноамериканская или европеоидная раса). По ламивудину и зидовудину данных нет.
Показания
ВИЧ-инфекция у взрослых и подростков старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг). Зидолам-Н, как фиксированная комбинация, может быть назначена при известной адекватной, переносимости ее активных компонентов - ламивудина, зидовудина, невирапина.
Переносимость оценивается после курса комбинированной антиретровирусной терапии, при которой была достигнута и применялась не менее 6-8 недель поддерживающая доза невирапина по 200 мг 2 раза в сутки (поддерживающую дозу назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки).
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к любому из активных и/или вспомогательных компонентов препарата; нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75х109/л или 750/мкл); анемия (гемоглобин ниже 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л); тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью или активность трансаминаз (АЛТ или ACT), более чем в 5 раз превышающая верхнюю границу нормы (ВГН)); тяжелые кожные реакции в анамнезе, генерализованная сыпь и/или гепатотоксические реакции невирапина в анамнезе; нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин); детский и подростковый возраст до 16 лет; одновременный прием лекарственных препаратов, содержащих зверобой продырявленный.
С осторожностью
Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0.75х109/л - 0.10х109/л или 750 - 1000/мкл); анемия (гемоглобин 7.5 - 9.0 г/дл или 4.65 - 5.59 ммоль/л); дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести, пожилой возраст (старше 65 лет), ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые известные факторы риска заболеваний печени, панкреатит, в т.ч. в анамнезе, периферическая нейропатия.
Беременность и лактация
Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.
ВИЧ-инфицированные женщины должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания ввиду крайне высокой вероятности передачи инфекции через грудное молоко.
Побочные эффекты
Побочное действие Зидолама-Н тождественно совокупности побочных реакций ламивудина, зидовудина, невирапина. Аддитивизма нежелательных реакций, как и конкурентного взаимодействия, между активными компонентами Зидолама-П нет.
Частота побочных реакций приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто - более 10%; часто - более I и менее 10%; нечасто - более 0.1 и менее 1%; редко - более 0.01 и менее 0.1 %; очень редко - менее 0.01%.
При приеме Зидолама-Н более чем в 10% случаев отмечаются сыпь, головная боль, тошнота, диарея, абдоминальные боли и миалгия. Из серьезных побочных реакций так же часто развиваются анемия, нейтропения, лейкопения, реакции гиперчувствительности и гепатотоксические реакции.
Системы органов
Невирапин
Ламивудин
Зидовудин
Со стороны нервной системы
Часто - головная боль
Часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая нейропатия или парестезия (ощущение покалывания, жжения, онемения и боль в кистях, руках, стопах или ногах)
очень часто - головная боль; часто головокружение; редко - бессонница, парестезия, сонливость, спутанность сознания, судороги, тревожность, депрессия
Со стороны сердечнососудистой системы
нечасто - повышение артериального давления
Редко - кардиомиопатия
Со стороны органов кроветворения
часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия
нечасто - нейтропения и анемия (в отдельных случаях - выраженные), тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия
часто - анемия, нейтропения, лейкопения; нечасто - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко апластическая анемия
Со стороны дыхательной системы
Часто кашель, ринит
Нечасто - одышка; редко - кашель
Со стороны пищеварительной системы
часто - тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, повышение активности "печеночных" ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТ (γ-глутамил-трансфераза), печеночная недостаточность (в том числе тяжелая, жизнеугрожающая, (1.9%)); нечасто - желтуха; редко - фульминантная (молниеносная) печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом
Часто - тошнота, рвота, абдоминальные боли или колики, диарея; нечасто - транзиторное повышение активности "печеночных" ферментов (ACT, АЛТ): редко - панкреатит, повышение активности амилазы, гепатит.
очень часто - тошнота; часто - рвота. абдоминальные боли, диарея, повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия; нечасто метеоризм: редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушения вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит, тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Со стороны обмена веществ
Нечасто - гипофосфатемия
Редко - лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия
Со стороны мочевыделительной системы
Редко - учащённое мочеиспускание
Со стороны репродуктивной системы
Редко - гинекомастия
Со стороны кожных покровов
очень часто - сыпь, (12.5%)
Часто - сыпь, выпадение волос
нечасто - зуд, сыпь; редко пигментация кожи и ногтей, повышенное потоотделение
Со стороны опорно- двигательного аппарата
Нечасто - артралгия, миалгия
Часто - артралгия, поражения мышц; редко - рабдомиолиз
часто - миалгия; нечасто - миопатия
Аллергические реакции
часто - реакции гиперчувствительности (в т.ч. анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница); нечасто - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса- Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла, к 0.2% случаев с летальным исходом), ангионевротический отек, крапивница; редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)
Редко -ангионевротический отек
Редко - крапивница
Прочие
часто - лихорадка, утомляемость; частота не известна - синдром реактивации иммунитета, перераспределение жировой ткани
часто - утомляемость, недомогание, лихорадка
часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованные боли, астения; редко - озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром
Оценивая переносимость Зидолама-Н, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием входящих в состав препарата активных компонентов.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 300 мг + 150 мг + 200 мг.Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Регистрационный номер
ЛП-001762