Зидовудин-АЗТ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Механизм действия. Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, invitroвысокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную альфа-полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) invitroне наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

К развитию множественной лекарственной резистентности приводят 2 вида мутаций. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151-м кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о Т69S-мутации со вставкой 6 пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину изолятов ВИЧ invitroнаблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности invitroсущественно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину invitroи клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности invitroне было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования зидовудина в комбинации с ламивудином invitroпоказали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. В клинических исследованиях продемонстрировано, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к ламивудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРВТ).

Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной АРВТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторами протеазы ВИЧ - ИП ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы - ННИОТ).

Взрослые

Всасывание. Зидовудин хорошо всасывается в кишечнике. Для всех изучаемых дозировок биодоступность препарата составляет 60-70%. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{ss max}) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{ss min}) в плазме крови при приеме зидовудина в дозе 200 мг каждые 4 часа составляли 4,5 и 0,4 мкМ (или 1,2 и 0,1 мкг/мл) соответственно.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34-38%), поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно. Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм. 5'-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина путем канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети. У детей старше 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина не отличается от такового у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается в кишечнике.

Беременные. Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение III триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны его концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Пациенты пожилого возраста. Специальные данные о фармакокинетике зидовудина у пожилых пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция 5’-глюкуронида, основного метаболита зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5'-глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

-Лечение ВИЧ-1-инфекции в составе комбинированной АРВТ у взрослых и детей с массой тела более 30 кг.

-Лечение ВИЧ-1-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

-Гиперчувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата.

-Нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов <0,75 х 10⁹/л или <750/мкл).

-Анемия (гемоглобин <75 г/л или <4,65 ммоль/л).

-Масса тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

-Тяжелая почечная недостаточность.

Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, пожилой возраст (старше 65 лет), печеночная недостаточность, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 х 10⁹/л, или 750-1000/мкл), анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный период. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличения тонуса мышц). Тем не менее причинно- следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APTпри беременности с целью профилактики вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери к плоду

В исследовании ACTG076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его новорожденным приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделями беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, не способным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапии зидовудином у беременных женщин (начиная с 36-й недели беременности и до родов) прием препарата внутрь приводил к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших зидовудин во внутриутробном или неонатальном периоде, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния зидовудина у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны быть проинформированы об этих данных.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, у детей и взрослых совпадают.

Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения зидовудина, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузии), нейтропения и лейкопения (частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В₁₂ в сыворотке крови в начале лечения). Анемия чаще возникает при приеме высоких доз препарата (1200-1500 мг/сут) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации СD4-лимфоцитов 100 клеток/мкл; нечасто - панцитопения с гипоплазией костного мозга, тромбоцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз в отсутствие гипоксемии, анорексия, перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки; частота неизвестна - гипертриглицеридемия, гипергликемия, липодистрофия.

Нарушения психики: редко - тревожность и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - судороги, снижение когнитивных функций, бессонница, парестезии, сонливость.

Нарушения со стороны сердца: редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушения вкуса, диспепсические явления.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз и содержания билирубина в сыворотке крови; редко - панкреатит, заболевания печени, такие как выраженная гепатомегалия в сочетании со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь и зуд; редко - крапивница, пигментация кожи и ногтей, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия; частота неизвестна - остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Прочие нежелательные явления: часто - чувство недомогания; нечасто - астения, лихорадка, генерализованный болевой синдром; редко - боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, озноб; частота неизвестна - астенический синдром, развитие вторичной инфекции, митохондриальная токсичность, микобактериальные инфекции. Частота распространенных нежелательных реакций последовательно снижается в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии зидовудином.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о случаях развития лактат-ацидоза (иногда с летальным исходом), часто сопровождавшегося выраженной гепатомегалией и стеатозом печени.

Возможно развитие синдрома восстановления иммунитета, на фоне которого наблюдалось появление аутоиммунных заболеваний, частота которых варьировала, так как эти заболевания могли возникнуть через много месяцев после начала терапии и иметь атипичные проявления.

Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсического действия зидовудина.

Частота развития нейтропении была выше у тех пациентов, у которых количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В₁₂ в плазме крови были низкими в начале терапии зидовудином.

Частота осложнений коррелирует с дозой и длительностью применения препарата, поэтому осложнения чаще встречаются на поздних стадиях болезни. При побочных реакциях целесообразно продолжить лечение зидовудином и назначить другие препараты для коррекции осложнений. При резко выраженном токсическом действии терапию зидовудином отменяют до восстановления пораженных систем.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.