Зидовудин-АЗТ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

От бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор без видимых механических включений.

Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, invitroвысокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно.

Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α-полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) invitroне наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о Т69S-мутации со вставкой 6 пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба эти вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину invitroизолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности invitroсущественно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину invitroи клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности invitroне было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования invitroзидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину.

Клинические исследования продемонстрировали, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT).

Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APTсовместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или препаратами других классов (ингибиторами протеазы ВИЧ - ИП ВИЧ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ).

Взрослые

Всасывание

У пациентов, получавших в течение 1 ч инфузию зидовудина в дозе 1-5 мг/кг по 3-6 раз в день, фармакокинетика зидовудина носила дозозависимый характер. Средняя равновесная максимальная (C_SSmax) и минимальная (C_SSmin)концентрация зидовудина в плазме крови у взрослых после инфузии в течение 1 ч по 2,5 мг/кг каждые 4 ч составляли 4,0 и 0,4 мкмоль соответственно (или 1,1 и 0,1 мкг/мл соответственно).

Распределение

По данным исследований, при внутривенном введении зидовудина средний терминальный период полувыведения из плазмы составлял 1,1 ч, средний общий клиренс - 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения - 1,6 л/кг.

У взрослых средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови через 2-4 ч после введения дозы составлял примерно 0,5. Данные показывают, что зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и грудном молоке. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%, поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание зидовудина с белками плазмы, маловероятно.

Метаболизм

Зидовудин метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 5’-глюкуронид зидовудина, который определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50-80% от введенной дозы препарата, которая выводится почками.

3’амино-3’-дезокситимидин является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на значительное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. После внутривенного введения зидовудина в дозе 80 мг/м², 120 мг/м и 160 мг/м площади поверхности тела значения C_ssmax составляют соответственно 1,46 мкг/мл, 2,26 мкг/мл и 2,96 мкг/мл.

У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 ч после приема препарата внутрь и составлял 0,87 через 1-5 ч после одночасовой внутривенной инфузии.

Во время внутривенной инфузии среднее отношение концентрации препарата в плазме крови и спинномозговой жидкости в равновесном состоянии составляет приблизительно 0,24. При внутривенном введении средний период полувыведения и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно.

Основным метаболитом является 5’-глюкуронид зидовудина. После внутривенного введения 29% дозы препарата выделяется через почки в неизмененном виде, 45% дозы - в виде глюкуронида.

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, указывая на значительную канальцевую секрецию.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности.

Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми увзрослых.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция зидовудина (определяется как площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", AUC) повышается на 100%; период полувыведения препарата значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита зидовудина - 5-глюкуронида, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выделение зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует корректировки дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.

Беременные женщины

Фармакокинетические параметры зидовудина у беременных женщин не изменяются по сравнению с параметрами у небеременных, признаков кумуляции зидовудина не отмечается.

Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

-Лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

-Профилактика передачи ВИЧ-1-инфекции от матери к плоду.

-Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;

- нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 10⁹/л);

- снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);

- период грудного вскармливания.

-Пациентам пожилого возраста;

- при печеночной недостаточности;

- при угнетении костномозгового кроветворения.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Ранее 14-й недели беременности зидовудин можно применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоде. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна.

Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений, например мышечной спастичности. Тем не менее причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

Имеются данные о применении зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его новорожденным, что привело к снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота возникновения инфекции при использовании плацебо - 23% по сравнению с частотой при использовании зидовудина - 8%).

Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно.

Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, не способным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции.

Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периоде, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Беременные должны быть информированы об этом.

Период грудного вскармливания

Во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку грудное вскармливание ВИЧ-инфицированным пациенткам не рекомендуется. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин.

У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, одинаковые у детей и взрослых.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10) нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения развивались при применении высоких доз зидовудина (например, 1200-1500 мг/сут. в рамках клинических исследований) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией в далеко зашедшей стадии (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа СD4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм³. В этих случаях может потребоваться снижение дозы зидовудина - или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В₁₂ в сыворотке крови в начале лечения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия, перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).

Нарушения психики:редко - тревога, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Нарушения со стороны сердца:редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия; панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:нечасто - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:редко - учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:редко - гинекомастия.

Прочие:часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеется опыт назначения раствора зидовудина для внутривенного введения свыше 2 недель вплоть до 12 недель. Наиболее частыми нежелательными эффектами при этом являлись анемия, лейкопения, нейтропения; нечастыми - местные реакции.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду: беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель, после завершения терапии зидовудином.

По 20 мл во флаконы темного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

По 5 или 20 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.