Зидовудин-АЗТ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом желтого цвета и крышкой коричневого цвета. Содержимое капсул - белого или почти белого цвета порошок.

Механизм действия. Зидовудин представляет собой противовирусный препарат, высокоактивный in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках зидовудин подвергается фосфорилированию с образованием монофосфатного производного. Данная реакция катализируется клеточной тимидинкиназой. После этого монофосфат зидовудина фосфорилируется до дифосфата, затем до трифосфата (реакции катализируются клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно). Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и субстрат для обратной транскриптазы вируса. Синтез вирусной ДНК блокируется включением зидовудин-монофосфата в ее цепь, происходит обрыв цепи. Сродство зидовудин-трифосфата к обратной транскриптазе ВИЧ в 100 раз выше, чем к клеточной ДНК-полимеразе альфа.

Клиническая вирусология. Оценка чувствительности ВИЧ in vitro не является стандартизованным методом, и результаты могут варьировать из-за особенностей методики. Имеются сообщения о снижении чувствительности ВИЧ к зидовудину in vitro у пациентов, длительно получавших зидовудин. Кроме того, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности вируса in vitro значительно ниже, чем на поздних стадиях заболевания.

Снижение чувствительности вирусов и появление резистентных к зидовудину штаммов ограничивает применение монотерапии зидовудином. Зидовудин, особенно в сочетании с ламивудином, а также диданозином или залцитабином, значительно снижает риск прогрессирования заболевания и уменьшает летальность. Использование ингибиторов протеазы совместно с зидовудином и ламивудином обеспечивает дополнительные преимущества, замедляя прогрессирование заболевания и улучшая показатели выживаемости, в сравнении с комбинацией двух препаратов.

Показано, что комбинация зидовудина и ламивудина, а также исследования in vitro продемонстрировали, что изоляты зидовудин-резистентных вирусов могут стать зидовудин-чувствительными при приобретении ими резистентности к ламивудину. Более того, имеются данные, что комбинация зидовудина и ламивудина замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Зидовудин может действовать аддитивно или синергично с другими препаратами, использующимися для лечения ВИЧ (ламивудин, диданозин и интерферон-альфа), ингибируя репликацию вируса в культуре клеток. Однако комбинации трех аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов и ингибитора протеаз более эффективно подавляют цитопатические эффекты ВИЧ-1, по сравнению с монотерапией или комбинацией двух препаратов.

Устойчивость к аналогам тимидина (к которым относится и зидовудин) подробно охарактеризована и связана с пошаговым накоплением специфических мутаций (в 6 кодонах) в гене обратной транскриптазы ВИЧ (кодоны 41, 67, 70, 210, 215 и 219). Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина при сочетании мутаций в кодонах 41 и 215 или при накоплении от 4 до 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет применять другие препараты ингибиторов обратной транскриптазы для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной устойчивости. В первом случае это мутации в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ, во втором - мутация T69S в сочетании со вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции. Данные изменения приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида мутаций, приводящих к множественной лекарственной устойчивости, значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Абсорбция. Зидовудин хорошо всасывается в кишечнике. Для всех изучаемых дозировок биодоступность препарата составляет 60-70 %. При приеме зидовудина в дозе 300 мг два раза в сутки средние значения концентраций в равновесном состоянии составляют: максимальная (C_{ss max}) 8,57 (54 %) мкмоль/л (2,29 мкг/мл), минимальная (C_{ss min}) 0,08 (96 %) мкмоль/л (0,02 мкг/мл) и площадь под кривой "концентрация- время" (AUC_SS) - 8,39 (40 %) час*мкг/мл (2,24 час*мкг/мл).

Распределение. Кажущийся объем распределения зидовудина составляет 1,6 л/кг. Связывание с белками плазмы от 34 % до 38 %.

Метаболизм. Элиминация зидовудина осуществляется преимущественно в печени за счет превращения его в неактивный метаболит (конъюгация в глюкуронид). 5’-глюкуронид зидовудина - это основной метаболит препарата, определяющийся в плазме крови и моче. В виде 5’-глюкуронида с мочой выводится 50-80 % дозы препарата.

Экскреция. Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной роли канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

Абсорбция. У детей старше 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина не отличается от фармакокинетического профиля взрослых. Зидо- вудин хорошо всасывается в кишечнике. Для всех изучаемых дозировок биодоступность препарата составляла 60-74 % (среднее значение - 65 %).

Распределение. У детей среднее соотношение концентраций зидовудина в плазме и цереброспинальной жидкости через 0,5-4 часа после перорального приема препарата составляет 0,52-0,85.

Метаболизм. Основной метаболит зидовудина - 5'-глюкуронид в плазме и моче составляет примерно 50-80 % от введенной дозы. Элиминируется путем почечной экскреции.

Экскреция. Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной роли канальцевой секреции.

Данные о фармакокинетике препарата у новорожденных и младенцев свидетельствуют, что у новорожденных снижение глюкуронизации зидовудина, сопровождающееся увеличением биодоступности, снижением клиренса и более длительным периодом полужизни препарата, выражено в меньшей степени, чем у детей в возрасте 14 дней. В более старшем возрасте фармакокинетика зидовудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых.

Беременность

У беременных женщин накопление препарата не наблюдается, и фармакокинетика зидовудина не отличается от фармакокинетики у небеременных. В соответствии с пассивным механизмом прохождения препарата через плаценту, плазменные концентрации зидовудина у новорожденных были равны концентрации препарата в крови матерей во время родов.

Пожилые пациенты

Специальные данные о фармакокинетике зидовудина у пожилых пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности клиренс зидовудина после перорального приема составляет 50 % от клиренса препарата у лиц с нормальной функцией почек. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для элиминации зидовудина ограничена, однако они способны ускорить выведение глюкуронида (метаболита зидовудина).

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может наблюдаться накопление зидовудина, связанное с подавлением глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

Гиперчувствительность к самому зидовудину или любым другим компонентам препарата; выраженная нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75 х 10⁹/л) или анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или ниже 4,65 ммоль/л); детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, пожилой возраст (старше 65 лет), печеночная недостаточность, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 х 10⁹/л), анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат можно применять в период беременности ранее 14 недель, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим применением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны.

Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Имеются сообщения о незначительном преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и грудных детей, подвергавшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) во внутриутробный или перинатальный периоды. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадках и прочих неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению антиретровирусной терапии при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Лактация

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во избежание передачи ВИЧ ребенку. После приема разовой дозы зидовудина (200 мг) средние концентрации зидовудина в грудном молоке и сыворотке крови ВИЧ- инфицированных женщин одинаковые, поэтому ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, у детей и взрослых совпадают.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (более 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1- 1 %), редко (0,01-0,1 %) и очень редко (менее 0,01 %).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузии), нейтропения и лейкопения (частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В₁₂ в сыворотке в начале лечения); нечасто - панцитопения с гипоплазией костного мозга, тромбоцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз в отсутствие гипоксемии, анорексия.

Нарушения психики: редко - тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - судороги, снижение когнитивных функций, бессонница, парестезии, сонливость.

Нарушения со стороны сердца: редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит, пигментация слизистой оболочки ротовой полости, нарушения вкуса, диспепсические явления.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; редко - заболевания печени, такие как выраженная гепатомегалия в сочетании со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь и зуд; редко - крапивница, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Прочие: часто - чувство недомогания; нечасто - астения, лихорадка, генерализованный болевой синдром; редко - боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, озноб. Распространенные нежелательные реакции последовательно снижаются в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.

Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии зидовудином.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, часто сопровождавшегося выраженной гепатомегалией и стеатозом печени.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) у ВИЧ- инфицированных пациентов часто сопровождается перераспределением жировой ткани (липодистрофия). К проявлениям липодистрофии относится уменьшение количества периферической подкожной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области лица, висцеральное ожирение, гипертрофия молочных желез и накопление жировой ткани в области спины (в области шейного и грудного отделов позвоночника, "бычий горб").

ВААРТ ассоциирована с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом начало ВААРТ может сопровождаться воспалительной реакцией на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены.

Имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно при известных факторах риска (поздние стадии ВИЧ-инфекции и/или длительное использование ВААРТ). Частота данной реакции неизвестна.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.