Зидовудин + Ламивудин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской с обеих сторон. Ядро белого или почти белого цвета.

Ламивудин и зидовудин являются мощными селективными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Не отмечалось антагонистических эффектов invitroпри одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявлено антагонистических эффектов invitroпри применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир. диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

В исследованиях invitroламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitroламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдаются как в условиях invitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184Vзначительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований invitro. В исследованиях invitroустановлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70. 210. 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ. и во втором случае речь идет о T69Sмутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4 клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам invitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам invitroне были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину invitroи клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной APTсовместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса НИОТ или других классов (ингибиторы протеазы (ИИ) ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы APT, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых пациентов после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80 - 85 %, а зидовудина 60 - 70%. После приема препарата внутрь максимальные концентрации в плазме крови ламивудина и зидовудина (С_mах) отмечались через 0,75 (0,50 - 2,00) и 0,50 (0,25 - 2,00) ч и составили 1,5 (1,3 - 1,8) мкг/мл и 1,8 (1,5 - 2,2) мкг/мл, соответственно. Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и период полувыведения (Т1/2) после приема с пищей были сходными с таковыми показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы сделаны на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% измельченной таблетки.

Распределение

При внутривенном введении средний объем распределения (Vd) для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина invitro).Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34 - 38 %. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2 - 4 ч после перорального приема соотношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5, соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10 %) и слабой связи с белками плазмы крови. 5'- глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50 - 80 % от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения ламивудина (Т1/2) составляет 5 - 7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70 % .

При внутривенном введении зидовудина средний период полувыведения (Т1/2) составляет 1,1 ч. а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60 - 74 %, в среднем 65 %. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (С_mаx) составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м² площади поверхности тела и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м². Доза 180 мг/м² 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC₂₄10,7 ч х мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC₂₄10,9 ч х мкг/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м² 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUCи С_mах) в плазме крови была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55 - 65 %) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800 - 5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме крови также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

-Повышенная чувствительностью к ламивудину, зидовудину или другому компоненту препарата;

-Тяжелая нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 10⁹/л);

-Тяжелая анемия (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л);

-Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);

-Тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);

-Период грудного вскармливания;

-Дети с массой тела менее 14 кг.

Фертильность

Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Безопасность применения ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Не рекомендуется применять препараты, содержащие зидовудин и ламивудин, в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода.

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.

Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Зидовудин + Ламивудин можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях.

Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению APTво время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекций ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином или широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата входят ламивудин и зидовудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов. Комбинированная APTможет вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной (горб "буйвола") и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица.

Применение комбинированной APTбыло ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность. гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APTвозможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или остаточной оппортунистической инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезни Трейвса), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной APT. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Частота встречаемости определяется согласно классификации ВОЗ:

Очень часто: ≥ 1/10;

Часто: ≥ 1/100 и < 1/10;

Нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100;

Редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000;

Очень редко: < 1/10000;

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, бессонница;

Очень редко: периферическая нейропатия (парестезия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея:

Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена; повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT));

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: сыпь, алопеция:

Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные нарушения;

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения.

Эти побочные реакции чаще возникают при применении высоких доз зидовудина (1200- 1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и. в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100 в мм³. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрации гемоглобина и витамина В12 в сыворотке крови снижены в момент начала лечения зидовудином.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга);

Редко: истинная эритроцитарная аплазия;

Очень редко: апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гиперлактатемия:

Редко: лактоацидоз, анорексия.

Нарушения психики:

Редко: тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль;

Часто: головокружение;

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца:

Редко: кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: одышка;

Редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота;

Часто: рвота, боль в животе и диарея;

Нечасто: метеоризм;

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина;

Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: сыпь и зуд;

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: миалгия;

Нечасто: миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: общее недомогание;

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения;

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной или 60 таблеток в банку полимерную, укупоренную крышкой. 6 контурных ячейковых упаковок или 1 банку вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.