Лекарственный справочник

Зидовудин+Ламивудин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Зидовудин + Ламивудин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На 1 таблетку:

Активные вещества: зидовудин 300 мг, ламивудин 150 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 89 мг, целлюлоза микрокристаллическая 83 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 10 мг, повидон-К 30 9 мг, тальк 4 мг, магния стеарат 5 мг;

Состав оболочки: повидон-К 30 0,5 мг, гипромеллоза 3,45 мг, тальк 1,5 мг, титана диоксид 1,55 мг.


Описание

Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.


Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакодинамика

Механизм действия

Ламивудин и зидовудин являются мощными селективными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Не отмечалось антагонистических эффектов invitroпри одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявлено антагонистических эффектов invitroпри применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

В исследованиях invitroламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitroламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях invitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184Vзначительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований invitro.

В исследованиях invitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69Sмутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток.

Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам invitro.

Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса НИОТ или других классов (ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).

Комбинированные режимы APT, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.


Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%. Прием комбинированного препарата ламивудин/зидовудин эквивалентен приему натощак ламивудина и зидовудина по отдельности.

После приема препарата Зидовудин+Ламивудин внутрь максимальные концентрации в плазме крови ламивудина и зидовудина (Сmax) отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл, соответственно. Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и период полувыведения (Т1/2) после приема с пищей были сходными с таковыми показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Распределение

При внутривенном введении средний объем распределения для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro).Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема соотношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови. 5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70%.

При внутривенном введении зидовудина средний период полувыведения (Т1/2) составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 10,7 ч x мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC24 10,9 ч х мкг/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и Cmax) в плазме крови была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.


Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг.

Противопоказания

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту препарата;

-Зидовудин и препарат Зидовудин+Ламивудин противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75х109/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л);

-Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);

-Тяжелая степень печеночной недостаточности (для данной лекарственной формы);

-Дети с массой тела до 30 кг.


Беременность и лактация

Фертильность

Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Безопасность применения ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Не рекомендуется применять препарат Зидовудин+Ламивудин в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.

Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Зидовудин+Ламивудин можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению APTво время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.


Побочные эффекты

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов.

В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином или широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания.

В состав препарата Зидовудин+Ламивудин входят ламивудин и зидовудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов.

Комбинированная APTможет вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной (горб "буйвола") и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица.

Применение комбинированной APTбыло ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APTвозможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или остаточной оппортунистической инфекции.

Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной APT. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головная боль, бессонница;

очень редко - периферическая нейропатия (парестезия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея;

редко - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT));

редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - сыпь, алопеция;

редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто - артралгия, мышечные нарушения;

редко - рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения.

Эти побочные реакции чаще возникают при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100 в 1 мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрации гемоглобина и витамина В12 в сыворотке крови снижены в момент начала лечения зидовудином;

нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга);

редко - истинная эритроцитарная аплазия;

очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - гиперлактатемия;

редко - лактоацидоз, анорексия.

Нарушения психики:

редко - тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение;

редко - бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца:

редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто - одышка;

редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота;

часто - рвота, боль в животе и диарея;

нечасто - метеоризм;

редко - пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто - повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина;

редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - сыпь, зуд;

редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто - миалгия;

нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко - учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто - общее недомогание;

нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения;

редко - озноб, боли в груди и гриппоподобный синдром.


Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.

Упаковка

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и ПВХ пленки янтарного цвета. По 1, 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 100, 500 или 1000 таблеток в полиэтиленовый пакет. По 1 пакету в банку из ПЭВП с силикагелем, запаянную алюминиевой фольгой с полиэтиленовым покрытием, с навинчиваемой крышкой. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющуюся. По 1, 6, 12 или 24 банки вместе с равным количеством инструкций по применению в групповую упаковку - короб из гофрированного картона (для стационаров).


Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.


Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-004164

Владелец Регистрационного удостоверения

Лок-Бета Фармасьютикалс (I) Пвт.Лтд

Производитель

LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I), Pvt. Ltd.