Золедроновая кислота - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у неё антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выделения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдающихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг и 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальциемии.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты сывороточная концентрация быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или поражением функции печени не проводилась. По данным, полученным invitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин). У пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина 84 мл/мин. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) ограничены.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе, для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга.

Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями.

Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

Нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин).

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, "петлевые" диуретики) в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени тяжести.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Применение препарата Золедроновая кислота во время беременности противопоказано.

Препарат Золедроновая кислота может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. В исследованиях у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бифосфонатами возможен риск возникновения внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бифосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата неизвестна.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Золедроновая кислота.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Золедроновая кислота в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях у животных золедроновая кислота подавляла фертильнсть в дозе 0,1 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1,000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии; нечасто - головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко - судороги, кинестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения психики: часто - нарушение сна; нечасто - чувство тревоги; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда - отдышка, кашель; редко - интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулярную), повышенная потливость.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто - некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия; аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Нарушения со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающее общее недомогание, озноб, чувство недомогания, "приливы"), периферические отеки, астения; нечасто - реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко - артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

При лечении пациентов бисфосфонатами в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Нежелательные явления по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы:анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы:сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения:эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца:фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов:снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном, у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.