Зомета - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная бесцветная жидкость.

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухлевыми препаратами; анти-адгезивную и анти-инвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню содержание кальция нормализуется у 87- 88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается. Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии препарата сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39 ± 16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04*2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC). Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата. Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72% от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина >84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы низкое, доля несвязанной фракции составляет 60- 77% и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл).

• Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.
• Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

При решении вопроса о применении препарата Зомета® у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Перед каждым введением препарата Зомета® следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом у всех больных, имеющих нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести, кроме пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, рекомендуется применять препарат в пониженных дозах. У пациентов, у которых нарушение функции почек появилось во время применения препарата Зомета®, можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина вернется к значениям, которые находятся в пределах ±10% от исходной величины.

Учитывая возможность нарушения функции почек при применении бисфосфонатов, в том числе препарата Зомета®, а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке >400 мкмоль/л или> 4.5 мг/дл у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью и >265 мкмоль/л или >3.0 мг/дл у всех остальных пациентов) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у больных с исходными тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), применение препарата Зомета® у этого контингента больных не рекомендуется.

С осторожностью применяется у пациентов с печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, индуцированной приемом ацетилсалициловой кислоты.

Применение препарата Зомета® во время беременности противопоказано.

Препарат Зомета® может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. В исследованиях у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бифосфонатами возможен риск возникновения внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бифосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата неизвестна. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зомета®.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Зомета® в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях животных золедроновая кислота подавляла фертильность в дозе 0,1 мг/кг/ в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) у пациентов, получающих препарат Зомета® по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз нижней челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и гипокальцемия. Информация о частоте нежелательных реакций (HP) при применении препарата Зомета® в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением препарата Зомета®, обычно слабовыраженные и транзиторные; подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти HP могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение препаратом Зомета®. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения препарата Зомета®: общее недомогание, боли в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие HP, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Частое снижение содержания кальция в сыворотке до развития гипокальциемии сопровождалось отсутствием клинических проявлений.

Имеются сообщения о реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота, после внутривенной инфузии препарата Зомета®.

Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших препарат Зомета® в дозе 4 мг. Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщается о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (гемоглобин < 8.0 г/дл) у 5.2% пациентов, получающих препарат Зомета в дозе 4 мг, по сравнению с 4.2%, получающих плацебо.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко - (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Нарушения психики: часто - нарушение сна; нечасто чувство тревоги; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии; нечасто - головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко - судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; нечасто "размытость" зрения; редко - увеит. Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; нечасто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель; редко - интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение; нечасто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто - некроз нижней челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца: редко - брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления; нечасто - снижение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушения функции почек; нечасто - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности; редко ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; нечасто - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающее общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), периферические отеки, астения; нечасто - реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко - артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении препарата Зомета® данного явления не наблюдалось.

Фибрилляция предсердий

В одном клиническом исследовании при применении золедроновой кислоты в течение 3-х лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2.5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1.9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляций предсердий, сопровождающихся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1.3% (51 из 3862) и 0.6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо, соответственно. Причина повышения частоты развития фибрилляций предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом не установлена.

В клинических исследованиях при применении золедроновой кислоты (в дозе 4 мг каждые 3-4 недели) у пациентов с онкологическими заболеваниями повышения частоты фибрилляции предсердий не наблюдалось.

При лечении пациентов бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета®, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна):

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны скелетномышечной и соединительной ткани: внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях инвалидизирующая боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале < 3 дня после инфузии препарата Зомета®. Реакция также упоминается с использованием терминов "гриппоподобные" или "постдозовые" симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

При температуре не выше 30° С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.