Фармакодинамика
Антиметаболит, оказывает цитостатическое действие. Прямой и специфический ингибитор тимидилатсинтетазы - ключевого фермента в синтезе тимидинтрифосфата, необходимого для образования цепи ДНК. Ингибирование тимидилатсинтетазы приводит к фрагментации молекулы ДНК, что вызывает гибель клетки. Транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов, экстенсивно подвергается полиглутатимированию посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы до полиглутамата, который удерживается в клетке и является мощным ингибитором тимидилатсинтетазы. Полиглутатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к тимидилатсинтетазе и увеличивает продолжительность этого действия, а также способствует усилению токсичности из-за задержки препарата в нормальных тканях.Фармакокинетика
После внутривенного введения в дозе 3 мг/м2 кривая "концентрация-время" имеет 3 фазы: пик концентрации, определяемый в конце введения, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации; максимальная концентрация - 656 нг/мл; AUC - 1841 нг ч/мл; плазменный клиренс - 53,1 мл/мин, почечный клиренс - 25,1 мл/мин; объем распределения в равновесном состоянии - 468 л. Период полувыведения для второй фазы - 1,72 ч, период полувыведения для терминальной фазы - 168 ч. Связывание с белками плазмы - 93%. Выводится в основном почками в неизмененном виде, значительная часть введенной дозы задерживается в тканях в виде полиглутамата. При использовании в терапевтических дозах (каждые 3 нед.) кумуляции не зафиксировано. Нарушение функции почек (клиренс креатинина - 25-65 мл/мин) приводит к увеличению периода полувыведения примерно на 50%.Показания
Паллиативное лечение распространенного колоректального рака. МКБ-10II.C15-C26.C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
II.C15-C26.C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
XXI.Z40-Z54.Z51.5 Паллиативная помощь
Противопоказания
Гиперчувствительность, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 25 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность (клиническая желтуха, цирроз печени), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).С осторожностью
Угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).Беременность и лактация
Категория рекомендаций FDA не определена. Контролируемые исследования у человека не проводились. Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. При введении крысам ралтитрексид вызывает гибель плодов и аномалии развития. Необходимо исключение беременности перед началом лечения ралтитрексидом. При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный и канцерогенный потенциал этих средств. Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения ралтитрексидом и в течение 6 мес. и более после его отмены рекомендовано использование контрацептивов.
Противопоказано при беременности.
Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов с молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка во время лечения ралтитрексидом кормление грудью рекомендовано прекращать.
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно (в течение не менее 15 мин), обычно применяют в дозе 3 мг/м2 (во флакон, содержащий 2 мг вещества, добавляют 4 мл воды для инъекций, рассчитывают необходимую дозу, дополнительно разбавляют 50-250 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы). Повторное введение - каждые 3 нед. при отсутствии токсического эффекта. При клиренсе креатинина 25-54 мл/мин дозу уменьшают на 50%, при клиренсе креатинина 55-65 мл/мин - на 25%, интервал между введениями увеличивают до 4 нед.
Уменьшение дозы на 25% проводят при развитии у пациентов на фоне лечения нейтропении или тромбоцитопении III степени (шкала ВОЗ), или диареи или мукозита II степени (шкала ВОЗ). Уменьшение дозы на 50% - при развитии гематологической токсичности IV степени (шкала ВОЗ) или гастроинтестинальной токсичности III степени (шкала ВОЗ). Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата проводят в этой уменьшенной дозе. Увеличение дозы выше 3 мг/м2 не рекомендуется, так как оно может быть связано с угрожающей жизни токсичностью.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение вкусовых ощущений, астения, конъюнктивит, гипертонус мышц, судороги мышц.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия; менее часто - боль в животе; редко - мукозиты (воспаление слизистых, стоматит), диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Со стороны кожных покровов: сыпь, иногда в сочетании с зудом, облысение, потливость.
Прочие: артралгия, лихорадка, гриппоподобный синдром, обострение хронической инфекции и сепсис на фоне нейтропении, целлюлит, дегидратация, периферические отеки, уменьшение массы тела, нарушение фертильности.
Передозировка
Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.
Развитие токсичности IV степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ (диарея или воспаление слизистой) или сочетание токсичности III степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ с гематологической токсичностью IV степени требуют прекращения лечения.
Лечение: в случае развития токсичности необходимо начать стандартную поддерживающую терапию: внутривенную гидратацию, стимуляторы миелопоэза, лейковорина.
На основе клинического опыта использования других антифолатов рекомендуется введение фолиевой кислоты в дозе 25 мг/м2 каждые 6 ч до снятия симптомов. Антидот с доказанной клинической эффективностью неизвестен.
Взаимодействие
Варфарин. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема варфарина не выявило клинически значимое взаимодействие.
Кальция фолинат и витаминные средства, его содержащие, снижают эффективность ралтитрексида, в связи с чем эти препараты не должны применяться непосредственно перед введением или во время введения ралтитрексида - одновременное применение противопоказано.
Фолиевая кислота. Фолиевая кислота и витаминные средства, ее содержащие, снижают эффективность ралтитрексида, в связи с чем эти препараты не должны применяться непосредственно перед введением или во время введения ралтитрексида - одновременное применение противопоказано.
Фторурацил. Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением фторурацила могут оказаться нечувствительными к действию ралтитрексида.