Фармакодинамика
Селективный агонист омега-1 подтипа бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМКА-рецепторного комплекса. Взаимодействует с центральными омега1-рецепторами, локализующимися преимущественно в мозжечке, некоторых областях коры (IV слой чувствительно-двигательных зон коры), черной субстанции, нижнем холмике, обонятельной луковице, вентральной части таламического комплекса, мосте и бледном шаре в ЦНС. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (гамма-аминомасляная кислота), что приводит к повышению частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, гиперполяризации синаптической мембраны, усилению тормозного влияния ГАМК и угнетению нейрональной активности в различных отделах ЦНС.Полагают, что селективное связывание золпидема с омега1-рецепторами обусловливает проявление снотворного действия, тогда как противосудорожный, миорелаксирующий и анксиолитический эффекты (связанные, по-видимому, с преимущественным воздействием на омега2- и омега5-рецепторы) практически отсутствуют.При приеме в терапевтических дозах укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна и улучшает его качество.Фармакокинетика
После приема внутрь золпидема тартрат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность - около 70 % (подвергается пресистемному метаболизму). Среднее значение Cmax у здоровых добровольцев при приеме 5 мг составляло 59 нг/мл с колебаниями 29-113 нг/мл, при приеме 10 мг - 121 нг/мл с колебаниями 58-272 нг/мл. Тmax - 0,5-2 ч (в среднем 1,6 ч). Одновременный прием пищи может снижать скорость и степень всасывания и увеличивать Tmax. Связывание с белками плазмы - 92,5 %. Проникает в грудное молоко (в пробах молока, взятых через 3 ч после приема внутрь 20 мг, его количество составляло 0,004-0,019 % дозы). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения - 1,4-4,5 ч (в среднем 2,6 ч) и 1,4-3,8 ч (в среднем 2,5 ч) после приема 5 и 10 мг соответственно. Период полувыведения удлинен у людей пожилого возраста и у больных с нарушениями функции печени и/или почек. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой (56 %) и с фекалиями (37 %). Следовые количества неизмененного золпидема выявляются в моче и фекалиях.В ряде исследований показано, что у пожилых пациентов показатели Cmax, период а полувыведения и AUC были значительно выше по сравнению с таковыми у взрослых молодых людей.Не кумулирует у взрослых молодых людей (20-40 лет) после приема на ночь по 20 мг в течение 2-х недель. Не кумулирует у пожилых пациентов после приема на ночь по 10 мг в течение 1 недели.У 8 пациентов с хронической печеночной недостаточностью после приема однократной дозы 20 мг значения Cmax и AUC были в 2 и 5 раз выше по сравнению с таковыми у здоровых людей, у пациентов с циррозом печени наблюдалось также повышение периода полувыведения.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьКанцерогенность. Оценка канцерогенности золпидема проводилась в двухгодичных исследованиях у лабораторных животных (мыши, крысы), получавших золпидем c пищей в дозах 4, 18 и 80 мг/кг в сутки. У мышей эти дозы превышают дозу 10 мг в сутки, рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/кг или в мг/м2, в 26-520 раз или в 2-35 раз соответственно. У крыс эти дозы превышают дозу 10 мг/сут, рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/кг или в мг/м2, в 43-876 раз или в 6-115 раз соответственно. У мышей канцерогенных свойств выявлено не было. У крыс были отмечены случаи возникновения почечных липокарцином (4/100 крыс, получавших дозу 80 мг/кг в сутки) и почечной липомы (у одной крысы, получившей дозу 18 мг/кг в сутки), при этом частота появления липом и липосарком на фоне золпидема была сопоставима с частотой спонтанного возникновения опухолей согласно данным литературы.Показания
Нарушения сна: затрудненное засыпание, ранние и ночные пробуждения. МКБ-10VI.G40-G47.G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]
Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст до 15 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены).С осторожностью
Поскольку нарушения сна могут являться проявлениями соматических и/или психических заболеваний, симптоматическое лечение инсомнии начинают только после детального обследования пациента.Золпидем показан для кратковременного лечения нарушений сна. Отсутствие эффекта после 7-10 дней лечения может указывать на наличие первичного психического и/или соматического заболевания, которое необходимо диагностировать. Усугубление бессонницы или появление новых когнитивных нарушений или расстройств поведения может быть следствием нераспознанного психического или соматического заболевания.Поскольку многие побочные эффекты золпидема являются дозозависимыми, важно применять золпидем в минимально эффективных дозах, особенно у пожилых пациентов. При приеме золпидема пациентами пожилого возраста более вероятны спутанность сознания и случаи падения; рекомендуется тщательное наблюдение.Для того чтобы свести к минимуму возможность развития антероградной амнезии и неустойчивого состояния, золпидем следует применять только в том случае, если режим больного позволяет ему спать всю ночь (7-8 ч).С осторожностью применяют при депрессии, алкогольной и лекарственной зависимости в анамнезе.Перед прекращением приема после применения в течение 1-2 недель необходима консультация врача; во избежание развития симптомов отмены может потребоваться постепенное снижение дозы.Поскольку действие золпидема развивается быстро, после приема препарата пациент должен быть готов к отходу ко сну. Не следует принимать одновременно или непосредственно после еды (прием пищи может замедлять начало действия).В период лечения необходимо отказаться от приема алкогольных напитков (возможен аддитивный угнетающий эффект). Необходима осторожность при одновременном приеме с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС (возможно потенцирование эффекта).В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности (вождение автомобиля, работа с механизмами).В период лечения необходимо стремиться к созданию благоприятных условий для сна. Несоблюдение данной рекомендации или частое бесконтрольное использование высоких доз повышают риск формирования лекарственной зависимости.Беременность и лактация
Тератогенные эффекты. Исследования по оценке влияния золпидема на репродуктивную способность и внутриутробное развитие у человека не проводили.Исследование тератогенности золпидема было проведено у крыс и кроликов. Экспериментальные данные показывают, что у крыс, которым давали дозы 20 и 100 мг/кг (в 25 и 125 раз превышающие рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/м2), наблюдались следующие неблагоприятные эффекты: дозозависимые заторможенность и атаксия у самок и дозозависимая тенденция к неполному окостенению костей черепа у плода (сниженная оссификация разных костей у плода обусловлена задержкой созревания, часто наблюдающейся у потомства крыс под влиянием седативных/гипнотических лекарственных средств).У кроликов были отмечены дозозависимый седативный эффект и снижение прибавки массы тела у самок (во всем диапазоне исследованных доз). У кроликов, получавших золпидем в высоких дозах (16 мг основания/кг, в 28 раз превышает рекомендуемую для человека дозу, рассчитанную в мг/м2), наблюдались увеличение частоты постимплантационной гибели плодов и неполное окостенение сегментов грудины у жизнеспособных плодов (эти эффекты считают вторичными, связанными со снижением прибавки массы тела у самок). Явных тератогенных свойств обнаружено не было. При дозе 4 мг основания/кг (в 7 раз превышает рекомендуемую для человека дозу, рассчитанную в мг/м2) токсического влияния на плод выявлено не было.Нетератогенные эффекты. Исследования по оценке влияния золпидема на детей, чьи матери получали золпидем во время беременности, не проводили. Однако у новорожденных, чьи матери получали во время беременности другие седативно-снотворные средства, наблюдались слабость и симптомы отмены.При беременности возможно, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).Категория действия на плод по FDA - C.Грудное вскармливание. Показано, что у крыс дозы золпидема более 4 мг/кг (в 6 раз превышающие рекомендуемую для человека дозу, рассчитанную в мг/кг) подавляют секрецию грудного молока.На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (в небольших количествах проникает в грудное молоко). По данным одного исследования у 5 кормящих матерей, после приема внутрь однократной дозы в грудное молоко проникает менее 0,02 % дозы, но действие золпидема на организм грудного ребенка неизвестно.Способ применения и дозы
Внутрь, непосредственно перед отходом ко сну или лежа в постели, однократно. Доза и продолжительность курса лечения устанавливаются индивидуально. Лечение начинают с минимальной эффективной дозы. Средняя разовая доза для взрослых в возрасте до 65 лет - 10 мг, максимальная - 15-20 мг. Для пациентов старше 65 лет, ослабленных больных, пациентов с нарушением функции печени и/или почек начальная разовая доза - 5 мг, максимальная (при необходимости) - не более 10 мг.Побочные эффекты
Организм в целом: часто - астения; иногда - эдема, падения, лихорадка, недомогание, травма; редко - аллергическая реакция, обострение аллергии, ощущение абдоминальной боли, анафилактический шок, отек лица, ощущение жара, повышение скорости оседания эритроцитов, боль, синдром "беспокойных ног", озноб, снижение массы тела.Сердечно-сосудистая система: иногда - сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия, тахикардия; редко - стенокардия, аритмия, артериит, нарушение кровообращения, экстрасистолия, усиление гипертензии, инфаркт миокарда, флебит, легочная эмболия, отек легких, варикозное расширение вен, желудочковая тахикардия.Центральная и периферическая нервная система: часто - атаксия, спутанность сознания, эйфория, инсомния, вертиго; иногда - ажитация, снижение познавательной способности, трудность концентрации внимания, дизартрия, эмоциональная лабильность, гипестезия, галлюцинации, мигрень, парестезия, сонливость (после дневного приема), ступор, тремор; редко - нарушение походки, нарушение процесса мышления, агрессивные реакции, апатия, повышение аппетита, снижение либидо, бред, деменция, деперсонализация, дисфазия, странные ощущения, гипокинезия, гипотония, истерия, ощущение отравления, маниакальные реакции, невралгия, неврит, нейропатия, невроз, панические атаки, парез, расстройство личности, сомнамбулизм, суицидальные попытки, тетания, зевота.Желудочно-кишечный тракт: часто - икота; иногда - запор, дисфагия, метеоризм, гастроэнтерит; редко - энтерит, отрыжка, эзофагоспазм, гастрит, геморрой, кишечная обструкция, ректальное кровотечение, кариес.Кровь и лимфатическая система: редко - анемия, в том числе макроцитарная, гипергемоглобинемия, лейкопения, лимфаденопатия, пурпура, тромбоз.Иммунная система: редко - абсцесс, герпетическая инфекция (Herpes simplex, Herpes zoster).Печень и билиарная система: иногда - нарушение функции печени, повышение SGP-трансаминаз; редко - билирубинемия, повышение аспартатаминотрансферазы.Метаболизм: иногда - гипергликемия, жажда; редко - подагра, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение мочевинного азота крови, периорбитальный отек.Скелетно-мышечная система: иногда - артрит, спазмы в ногах; редко - артроз, мышечная слабость, ишиалгия, тендинит.Репродуктивная система: иногда - менструальные расстройства, вагинит; редко - фиброаденоз молочной железы, опухоль молочной железы, боль в молочной железе.Респираторная система: иногда - бронхит, кашель, диспноэ; редко - бронхоспазм, носовое кровотечение, гипоксия, ларингит, пневмония.Кожа и ее придатки: иногда - зуд; редко - акне, буллезная сыпь, дерматит, фурункулез, воспаление в месте инъекции, реакции фоточувствительности, крапивница.Органы чувств: часто - диплопия, нарушение зрения; иногда - раздражение глаз, боль в глазах, склерит, извращение вкуса, тиннит; редко - изъязвление роговицы, нарушение слезоотделения, паросмия, фотопсия, наружный отит, средний отит.Мочеполовая система: иногда - цистит, недержание мочи; редко - острая почечная недостаточность, дизурия, частое мочеиспускание, ноктурия, полиурия, пиелонефрит, боль в области почки, задержка мочеиспускания.Передозировка
Симптомы. В Европейских постмаркетинговых отчетах о передозировке золпидема сообщается о нарушении сознания (от сонливости до легкой комы). Зафиксировано по одному случаю кардиоваскулярных и респираторных нарушений. Наблюдалось полное восстановление после приема доз золпидема тартрата до 400 мг (в 40 раз превышающих рекомендуемую для человека дозу).Случаи передозировки, вызванные одновременным приемом многих средств, угнетающих ЦНС, включая золпидем, приводили к более тяжелым последствиям, вплоть до летальных исходов.Лечение: индукция рвоты или немедленное промывание желудка (в зависимости от состояния), назначение активированного угля. Показан мониторинг жизненно важных функций (дыхание, пульс, артериальное давление и др.), при необходимости - симптоматическая и поддерживающая терапия. Следует отказаться от применения любых седативных препаратов (даже при выраженном возбуждении). Гемодиализ неэффективен. Специфический антидот - антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.Взаимодействие
При одновременном применении золпидема со средствами, угнетающими ЦНС (в том числе транквилизаторы, барбитураты, нейролептики, другие снотворные средства, антидепрессанты и антигистаминные лекарственные средства с седативным компонентом, алкоголь) возможно взаимное усиление эффектов (рекомендуется осторожность, дозу одного или всех лекарственных средств следует уменьшить). Анксиолитики бензодиазепинового ряда повышают риск развития лекарственной зависимости. При сочетании с имипрамином золпидем снижает Cmax имипрамина, возможно усиление сонливости и увеличение частоты антероградной амнезии, в сочетании с хлорпромазином возможно удлинение периода полувыведения хлорпромазина.