Агрегаль - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розово-кремоватого цвета, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя.

Клопидогрел представляет собой пролекартво, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, и тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов системы цитохрома Р450, которые могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходным уровням в среднем в течение 5 дней.

У пациентов с риском развития ишемических событий частота клинических исходов, побочных действий и отклонений клинико-лабораторных параметров одинакова как у мужчин, так и у женщин.

Всасывание. После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом максимальная концентрация (С_mах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл) достигается примерно через 45 минут после приема. Исходя из данных по экскреции с мочой метаболитов клопидогрела, его абсорбция составляет не менее 50%.

Распределение. Invitroклопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Invitroи invivo клопидогрел метаболизируется двумя путями, первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела (промежуточный метаболит), последующий метаболизм приводит к образованию активного метаболита - тиольного производного клопидогрела. Invitroметаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях invitro,быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. С_mах активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в 2 раза выше, чем после приема дозы 75 мг в течение 4 дней.

Выведение.В течение 120 часов после приема внутрь ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% - через кишечник. Период полувыведения клопидогрела после однократного приема в дозе 75 мг составляет 6 часов, основного неактивного метаболита после однократного и повторных приемов - 8 часов.

Фармакогенетика

В активации клопидогрела участвуют несколько полиморфных изоферментов (CYP) системы цитохрома Р450. CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов exvivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно в 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Частота встречаемости генотипов со сниженным метаболизмом CYP2C19 среди европеоидов составляет около 2%, среди негроидов - 4%, монголоидов - 14%.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты пожилого возраста. Не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения у лиц пожилого (старше 75 лет) и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых лиц, а удлинение времени кровотечения подобно таковому у здоровых лиц, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени.У пациентов с тяжелым поражением печени после приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо.

Пациенты разной этнической принадлежности.Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных этнических групп. Имеющиеся ограниченные данные в отношении представителей монголоидной расы не позволяют оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинического исхода событий.

Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Профилактика атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

-без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

-с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой), у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имеют хотя бы один фактор риска сердечно­-сосудистых осложнений и у которых невозможно проведение терапии антагонистами витамина К (при условии низкого риска кровотечений).

-Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

-тяжелая печеночная недостаточность;

-острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

-редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

-беременность и период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

-Умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

-почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения);

-травмы, хирургические вмешательства;

-заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

-одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);

-одновременное назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;

-у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19.

Прием клопидогрела во время беременности не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных, хотя исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния на фертильность, течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Категория действия на плод по FDA- В.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. При необходимости применения препарата Агрегаль в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто- более 10%; часто - более 1% и менее 10%; нечасто- более 0,1% и менее 1%; редко- более 0,01% и менее 0,1%; очень редко- менее 0,01%, включая отдельные случаи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения (в том числе тяжелая); очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:очень редко - сывороточная болезнь, анафилактические реакции.

Нарушения психики:очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:нечасто - внутричерепное кровотечение, головная боль, парестезии, головокружение; очень редко - нарушения вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения:нечасто - внутриглазное кровотечение (кровоизлияние в конъюнктиву, глазное яблоко, сетчатку).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:редко - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов:часто - гематома; очень редко - тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровохарканье, легочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко - фатальное желудочно-кишечное и забрюшинное кровотечение, панкреатит, колит (в т. ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:часто - кровоподтеки; нечасто - сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:очень редко - гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, гиперкреатининемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:часто - кровотечение в месте инъекции; очень редко - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:нечасто - удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, тромбоцитов.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в местах, недоступных для детей.