Актемра - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Механизм действия

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человече­скому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG₁. Тоцилизу­маб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6Rи mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатывае­мым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физио­логических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т- клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопу­холевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования ре­цептора ИЛ-6 в развитии опухолей.

Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)

Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, ра­совой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и со­хранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс ак­тивности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с кон­трольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28 <2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.

Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULARотмечался чаще у пациен­тов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный кли­нический ответ (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистри­ровано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми кто получал МТ/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляе­мости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

Лабораторные показатели

После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазо­вых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина (НЬ), которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА.

Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию МТ

При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, значительно больше в группах, получавших тоцили­зумаб (38.7-44.8%), по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52 неделе число па­циентов, достигших DAS28 <2.6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39.4- 49% по сравнению с 19.5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70.2-74.5%; 47.6-56.9%; 30.1-38.6% на 24 неделе и 63-67.2%; 49.3-55.9%; 36-43.1% на 52 неделе, соот­ветственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65.2%; 43.2%; 25.4% на 24 неделе и 57.1%; 40.8%; 28.9% на 52 неделе, соответственно).

Рентгенологическая оценка

Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82-83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.

Показатели качества жизни

Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DIнаблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ. При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в том числе при неадекватном ответе на терапию МТ)) наблюдалось более выраженное ста­тистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Количество паци­ентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2.6 и DAS28 <3.2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39.9% против 10.5% и 51.5% про­тив 19.8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47.2%, 32.5% паци­ентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49.4%, 27.8%, 17.9% пациентов, получав­ших адалимумаб.

Клиническая эффективность при полиартикуляриом ювенилъном идиопатическом артри­те (пЮИА)

Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соот­ветственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74.4%, 73.2% и 64.6% соответственно.

Клиническая эффективность при системном ювенилъном идиопатическом артрите СсЮИА)

Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответ­ственно (р<0.0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде ис­следования.

Системные эффекты

У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизу­мабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0.0008). Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии то­цилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизума­бом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациен­тов, получавших плацебо (р<0.0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающем­ся открытом расширенном периоде исследования.

Снижение дозы глюкокортикостероидов

У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, полу­чавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокорти­костероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критери­ям АКР 30 при ЮИА (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) или воз­никновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортико­стероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись.

Показатели качества жизни

На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное кли­нически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI(определенного как сни­жение индивидуального общего балла на >0.13), была значительно выше, чем доля пациен­тов в группе плацебо - 77% против 19%, соответственно (р<0.0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Лабораторные показатели

Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание НЬ было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение НЬ в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0.0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание НЬ, его уро­вень увеличился на >10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (p<0,0001).

Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с груп­пой плацебо - 90% против 4% (p<0,0001).

После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофа­зовых показателей: С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводи­лись. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различ­ных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертилъностъ: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической ток­сичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрица­тельного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутри­утробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в срав­нении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функ­ции и полового развития.

Ревматоидный артрит

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и мини­мальной концентрации (C_min) отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Макси­мальная концентрация (С_mах) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUCи C_minбыли в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Показатели AUC, С_min и С_mах возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUCв равновесном состоянии составила 55500±14100 мкг х ч/мл,C_min и С_mах 19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. По­скольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациен­тов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациен­тов с массой тела ≥100 кг (см. раздел "Способ применения и дозы")/

Полиартикулярный ювенилъный идиопатический артрит

Для пациентов с массой тела≥30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг каждые 4 не­дели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) АUС_4нед,

C_min и С_mахтоцилизумаба составила 29500±8660 мкг х ч/мл, 182±37 мкг/мл и 7.49±8.2 мкг/мл, соответственно.

Для пациентов с массой тела <30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) АUС_4нед,

C_min и С_mахтоцилизумаба составила 23200±6100 мкг х ч/мл, 175±32 мкг/мл и 2.35±3.59 мкг/мл, соответственно.

Коэффициент кумуляции составил 1.05 и 1.16 для АUС_4нед и 1.43 и 2.22 для C_minв дозе 10 мг/кг (для пациентов с массой тела <30 кг) и 8 мг/кг (для пациентов с массой >30 кг), соот­ветственно. Кумуляции для С_mах не наблюдалось.

Системный ювенилъный идиопатический артрит

Характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение)AUC_2нед- 32200±9960 мкг х ч/мл, С_mах и С_min - 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для C_min(12 нед/2 нед) - 3.2±1.3. C_minтоцилизумаба стабилизиро­валась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отли­чались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела <30 кг.

Распределение

После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из си­стемного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере состав­ляет 3.5 л, в периферической камере - 2.9 л, а объем распределения в равновесном состоя­нии составляет 6.4 л.

У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1.98 л, в перифе­рической камере - 2.1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4.08 л. У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 0.94 л, в перифе­рической камере - 1.6 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 2.54 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму ли­нейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с РА, 5.8 мл/ч у детей с пЮИА и 7.1 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t_1/2) зависит от концентрации при РА. При РА зависимый от кон­центрации кажущийся t_1/2для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели - до 13 дней. При пЮИА t_1/2для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела >30 кг и в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела <30 кг в равновесном состоянии) составляет до 16 дней. При сЮИА t_1/2для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела >30 кг и в дозе 12 мг/кг для детей с массой тела <30 кг) на 12 неделе составляет до 23 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства больных РА, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (кли­ренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушени­ем функции почек легкой степени тяжести не требуется.

Пол, раса, пожилой возраст

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что воз­раст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизу­маба не требуется.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) и/или с другими базисными про­тивовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологиче­ски доказанной деструкции суставов.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препа­рата (Актемра®).

Для всех показаний

Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат Актем­ра®) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел "Побочное действие"). Не следует начинать лечение пре­паратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра® у па­циентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при со­путствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекци­онных заболеваний у пациентов с РА средней и высокой активности или у пациентов с пЮИА или сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симп­томы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктиро­вать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появ­ лении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Осложнения дивертикулита: у пациентов с РА сообщались случаи перфорации дивертику­ла как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении пре­парата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного трак­та (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указываю­щими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследо­ваны с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

Туберкулез: до назначения препарата Актемра®, как и при назначении других биологиче­ских препаратов для лечения РА, пЮИА или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®.

Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вак­цинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобно­го сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от па­циентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациен­тов с РА, получавших терапию тоцилизумабом/МТ, ответ на 23-валентную пневмококко­вую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у паци­ентов, получающих монотерапию МТ.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® все пациенты, особенно па­циенты с пЮИА и сЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Реакции гиперчувствителъности: при инфузии препарата Актемра наблюдались серьез­ные реакции гиперчувствительности (см. раздел "Побочное действие"). При постмаркетин­говом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра® независимо от наличия сопут­ствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций ги­перчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении препарата Актемра® для внутривенного введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата (см. разделы "Проти­вопоказания" и "Побочное действие").

При внутривенном введении препарата Актемра® должен быть предусмотрен комплекс не­обходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчув­ствительности введение препарата Актемра® следует немедленно остановить и не возоб­новлять терапию препаратом в дальнейшем.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актем­ра®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности "печеночных" трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с актив­ным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. разделы "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания", "Побочное действие").

Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследова­нии на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью ранне­го выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих забо­леваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время способность тоцилизу­маба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

Беременность и период грудного вскармливания

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повы­шенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информа­ции для людей не известно (см. раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Фармакодинамика").

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Неизвестно, выводится ли препарат Актемра® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgGв грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких бел­ков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолже­нии/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Дети

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).

Ревматоидный артрит

Для описания частоты нежелательных реак­ций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая от­дельные случаи).

Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значи­мости для пациента.

Таблица 1. Обобщенные данные о нежела­тельных реакциях, зарегистрированных у больных РА, получавших препарат Актемра® в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП*.

*вся контролируемая популяция - все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет.

Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА. Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с рРА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба.

Ниже представлена дополнительная инфор­мация по отдельным нежелательным реакци­ям.

Инфекции: регистрировались следующие се­рьезные инфекционные заболевания: пнев­мония, флегмона, инфекции, вызванные Her­peszoster,гастроэнтерит, дивертикулит, сеп­сис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались летальным исходом. Сооб­щались случаи возникновения оппортуни­стических инфекций.

Перфорации ЖКТ: главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложне­ния дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних от­делов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции: нежелательными ре­акциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись го­ловная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значи­мые реакции гиперчувствительности, обу­словленные введением препарата Актемра® и потребовавшие прекращения лечения, отме­чались у 0.3% пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией препарата Актем­ра® (см. раздел "С осторожностью"). Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1.6% обследованных паци­ентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1.1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела (см. выше Таблицу 1).

Полиартикулярный ювенилъный идиопатиче­ский артрит

Инфекции: наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяже­лых инфекций, а также инфекций, приводя­щих к временному прекращению использо­вания тоцилизумаба, значительно выше у па­циентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определя­лись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосред­ственно во время инфузии, у 20.2% пациен­тов инфузионные реакции отмечались в те­чение 24 часов после инфузии. Нежелатель­ные реакции у пациентов с пЮИА, отмечав­шиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА (см. раздел "Побоч­ное действие"),

Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизу­маба, и впоследствии прекратившего лече­ние.

Системный ювенилъный идиопатический артрит

В основном нежелательные реакции у паци­ентов с сЮИА по своему характеру не отли­чаются от таковых, наблюдавшихся у паци­ентов с РА (см. раздел "Побочное действие" выше).

Инфекции: Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у паци­ентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определя­лись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, неже­лательными явлениями были: сыпь, крапив­ница (серьезное явление), диарея, диском­форт в эпигастрии, артралгия, головная боль и др.

У <1% пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реак­ция гиперчувствительности, связанная с те­рапией и потребовавшая ее отмены.

Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Изменения со стороны лабораторных по­казателей

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

Ревматоидный артрит

Снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в по­ловине случаев снижение АЧН ниже 1 х 10% возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5 х 10% сообщалось у 0.3% пациентов, по­лучавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания"). Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием се­рьезных инфекционных заболеваний не от­мечалось.

Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% отмечалось у 3.7% пациентов, получавших препарат Актемра®. Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием се­рьезных инфекционных заболеваний.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% возникло у 7% пациентов, получавших пре­парат Актемра®, и отсутствовало у пациен­тов, получавших плацебо. В последующем периоде наблюдения сни­жение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% за­регистрировано у 15% пациентов, получаю­щих препарат Актемра®. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием се­рьезных инфекционных заболеваний не от­мечалось.

Тромбоциты

Ревматоидный артрит

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 10³/мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и не сопровож­далось развитием эпизодов кровотечения (см. разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания").

Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов <50 х 10³/мкл возникло у 1% пациентов, по­лучавших препарат Актемра®. Данные изме­нения не сопровождались развитием эпизо­дов кровотечения.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа тромбоцитов <100 х 10³/мкл возникло у 1 % пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тром­боцитов ниже 100 х 10³/мкл зарегистрирова­но у 3% пациентов, получающих препарат Актемра®. Данные изменения не сопровож­дались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности "печеночных" трансаминаз

Ревматоидный артрит Присоединение к монотерапии тоцилизума­бом препаратов, обладающих потенциаль­ным гепатотоксическим действием (напри­мер, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности "печеночных" тран­саминаз не сопровождалось клинически зна­чимым увеличением концентрации прямого билирубина, а также клиническими проявле­ниями гепатита или печеночной недостаточ­ности.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в до­зе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения верхней границы нормы непря­мого билирубина составила 6.2%. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдав­шееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания >6 месяцев), которые ранее не получали терапию МТ, имело более выраженную тенденцию возвра­та к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с РА.

Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACTв ≥3 раза превышающее ВГН зареги­стрировано у 3.7% и <1% пациентов, соот­ветственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или ACTв ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизу­маб, соответственно. В последующем перио­де наблюдения повышение активности АЛТ или ACTв >3 раза превышающее ВГН заре­гистрировано у 12% и 4% пациентов, полу­чавших тоцилизумаб, соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

Ревматоидный артрит

При терапии препаратом Актемра® наблюда­лось повышение показателей липидного об­мена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показа­теля общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стой­кое повышение показателя ЛПНП >4.1 ммоль/л (160 мг/дл) - у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенно- сти не повышался, а повышение концентра­ции общего холестерина эффективно корри­гировалось гиполипидемическими препара­тами.

Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина >1,5хВГН - 2хВГН отмечалось у одного пациента (0.5%), получавшего препа­рат Актемра®. Повышение показателя ЛПНП >1.5хВГН - 2хВГН отмечалось лишь у одно­го пациента (0.5%), получавшего препарат Актемра®.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Повышение показателя общего холестерина >1.5хВГН - 2хВГН возникало у 1.5% пациен­тов, получавших препарат Актемра®. Повы­шение показателя ЛПНП >1.5хВГН - 2хВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших препарат Актемра®.

Постмаркетинговое наблюдение

Профиль безопасности препарата при пост­маркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за ис­ключением случаев развития фатальной ана­филаксии, зарегистрированных при приме­нении препарата Актемра® (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью"). В ходе постмаркетингового применения наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.