Актилизе - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пациенты с острым инфарктом миокарда (ОИМ)

У пациентов с острым инфарктом миокарда изучены два режима дозирования АКТИЛИЗЕ. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.

Ускоренная инфузия препарата у пациентов с ОИМ

Изучены четыре режима тромболитической терапии. Применение АКТИЛИЗЕ в дозе 100 мг в течение 90 минут совместно с внутривенной инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6,3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1.5 млн ME- 60 мин) с подкожным или внутривенным введением гепарина (7,3%) (р=0,001).

3-часовая инфузия у пациентов с ОИМ

При сравнении АКТИЛИЗЕ с плацебо, применявшихся в течение 5 часов после возникновения симптомов, у пациентов, получавших АКТИЛИЗЕ, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, установлено улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты с эмболией легочной артерии

При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной эмболией легочной артерии, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся эмболией легочной артерии.

Пациенты с ишемическим инсультом (острый период)

Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5,9% пациентов, получавших АКТИЛИЗЕ, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения АКТИЛИЗЕ приводит к лучшим результатам лечения через 3 месяца. Было также получено доказательство возможности расширения "окна" терапевтического эффекта до 4,5 часов.

В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность АКТИЛИЗЕ при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 часов от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 часов) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7,3% и 8,6%, смертность (через 3 месяца) составляла 11,3% и 17%.

Пациенты с острым инсультом через 3-4,5 часа после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно). Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52,4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45.2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился "глобальный исход", но частота клинически выраженных любых внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASSIII) составили 2,4% по сравнению с 0,2% плацебо (р=0,008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7,7%) или плацебо (8,4%), не установлено. Таким образом, АКТИЛИЗЕ, применяемая через 3-4,5 часа после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом. Безопасность и эффективность применения АКТИЛИЗЕ в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4.5 часов после появления симптомов, продолжает оцениваться в регистре (SITS-ISTR: TheSafeImplementationofThrombolysisinStrokeRegistry). В настоящее время установлено, что к 3 месяцам частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3-4,5 часа (9,13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 часов (7,49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4.5 часа (12.4%) и в течение 0-3 часов (12,3%) была сходной.

1.Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

- 90-минутный (ускоренный) режим дозирования (см. раздел "Способ применения и дозы"): для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;

- 3-часовой режим дозирования (см. раздел "Способ применения и дозы"): для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов.

Доказано, что при остром инфаркте миокарда АКТИЛИЗЕ снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

2.Тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой

Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось.

3.Тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде

Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4.5 часов после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например, метода компьютерной томографии (КТ) головного мозга или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ). Эффект лечения зависит от времени его начала, то есть, более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.

Препарат АКТИЛИЗЕ не должен применяться у пациентов с известной гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Препарат АКТИЛИЗЕ не следует применять в тех случаях, когда имеется повышенный риск развития кровотечений:

- обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев, геморрагический диатез;

- одновременное эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (международное стандартизированное отношение > 1,3) (см. раздел "Особые указания", подраздел Кровотечения);

- заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

- внутричерепное (в том числе субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе, подозрение на наличие геморрагического инсульта;

- тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

- обширное хирургическое вмешательство или обширная травма в течение предыдущих 3 месяцев, недавняя черепно-мозговая травма;

- длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (> 2 мин), роды в течение 10 предшествующих дней, недавно произведенная пункция некомпремируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

- тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

- бактериальный эндокардит, перикардит;

- острый панкреатит;

- подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних трех месяцев;

- артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен;

- новообразование с повышенным риском развития кровотечения;

- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:

- геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе

- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4,5 часов.

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта. помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:

- признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;

- начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4,5 часа до начала инфузии или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов;

- быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;

- тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS> 25 (NationalInstitutesofHealthStrokeScale)) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (компьютерной томографии или магнитно- резонансной томографии);

- судороги в начале инсульта;

-сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;

- наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;

- применение гепарина в течение 48 часов до начала инсульта, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);

- число тромбоцитов менее 100 000/мкл;

- систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление выше 110 мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (внутривенное введение препаратов) для снижения артериального давления до этих границ;

- концентрация глюкозы в крови < 2,77 или > 22,20 ммоль/л

Препарат АКТИЛИЗЕ не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков до 18 лет.

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. раздел "С осторожностью").

В следующих случаях при назначении АКТИЛИЗЕ следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

-Недавно выполненная внутримышечная инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации.

-Заболевания (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения.

-Одновременный прием пероральных антикоагулянтов: лечение препаратом АКТИЛИЗЕ может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особыепредостережения и меры предосторожности:

-Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст.

-Пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза- риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Применение АКТИЛИЗЕ у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с применением этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

- все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;

- наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;

- задержка начала лечения;

- у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение АКТИЛИЗЕ начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);

- у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении АКТИЛИЗЕ должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4,5 часа после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

- положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;

- смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;

- повышается риск кровотечения.

Беременность

Опыт применения АКТИЛИЗЕ в периоды беременности и кормления грудью очень ограничен. В доклинических исследованиях, проводившихся с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием.

При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском.

В связи с этим применение АКТИЛИЗЕ в период беременности и кормления грудью не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен.

Фертильность

Клинические данные о влиянии АКТИЛИЗЕ на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100. <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и ишемическом инсульте в остром периоде

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением АКТИЛИЗЕ. является кровотечение (≥1/100, <1/10: массивные кровотечения: >1:10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

- наружные кровотечения (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);

- внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0 - 4,5 часов от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому, небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата АКТИЛИЗЕ в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности.

В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть обусловленные IgE) на АКТИЛИЗЕ не известны. В редких случаях (менее 0.1 %) наблюдалось транзиторное образование антител к АКТИЛИЗЕ (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: кровоизлияния в глаза.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто: кровотечения (такие как гематома)

Редко: перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как печеночные кровотечения, легочные кровотечения).

Нарушения со стороны органов дыхания. органов грудной полости и средостения:

Нечасто: кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости).

Нечасто: кровотечение из десен.

Редко: забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота.

Неизвестно: рвота.

Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Часто: экхимозы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата:

Часто: кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Реакции, выявленные при специальных исследованиях:

Нечасто: снижение артериального давления.

Неизвестно: повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата:

Неизвестно: жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур:

Неизвестно: необходимость в трансфузиях.

Применение при инфаркте миокарда

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: внутричерепные кровоизлияния(такиекак, кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ишемическом инсульте (острый период)

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: внутричерепные кровоизлияния (такие как, кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение).

Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.