Лекарственная форма
порошок для приготовления концентрата для приготовления дисперсии для инфузийСостав
1 флакон содержит:
действующее вещество: амфотерицин В 50 мг;
вспомогательные вещества: компоненты липосом - гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин 213 мг, холестерол 52 мг, дистеароилфосфатидилглицерол (натриевая соль) 84 мг, альфа-токоферол 0,64 мг, прочие - сахароза 900 мг, динатрия сукцинат гексагидрат 27 мг.
Описание
Порошок или пористая масса желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средствоАТХ
J.02.A.A.01 Амфотерицин В
Фармакодинамика
Механизм действия
Амфотерицин В является макроциклическим полиеновым противогрибковым антибиотиком, продуцируемым Streptomycesnodosus.
Липосомы представляют собой цельные сферические пузырьки, образованные разнообразными амфифильными веществами, такими как фосфолипиды. При контакте с водными растворами фосфолипиды образуют бислойные мембраны.
Наличие липофильной группы у молекулы амфотерицина В дает возможность препарату интегрировать в липидный бислой липосом.
Амфотерицин В оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Мембраны клеток млекопитающих также содержат стеролы, поэтому предполагается, что в основе действия амфотерицина В на клетки человека и клетки грибов лежит один и тот же механизм.
Микробиология
Амфотерицин В, противогрибковый компонент препарата Амбизом®, обладает высокой активностью in vitro против многих видов грибов. Амфотерицин В ингибирует большинство штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo и Aspergillus fumigatus в диапазоне концентраций 0,03 до 1,0 мкг/мл in vitro. Воздействие амфотерицина В на бактерии и вирусы минимальное или отсутствует.
Эффективность препарата Амбизом® была продемонстрирована на моделях висцерального лейшманиоза у животных (вызываемого Leishmaniainfantumи Leishmaniadonovani). При применении препарата Амбизом® в дозе 3 мг/кг у мышей, инфицированных Leishmaniainfantum, все режимы дозирования (3-7 доз) приводили к более быстрому излечению мышей, чем при использовании натрия стибоглюконата; при этом проявлений токсичности не наблюдалось. Эффективность препарата Амбизом® у мышей, инфицированных Leishmaniadonovani, была в > 5 раз выше, а токсичность в > 25 раз ниже, чем у амфотерицина В.
Фармакокинетика
Фармакокинетический профиль препарата Амбизом® значительно отличается от опубликованных в научной литературе общепринятых данных для амфотерицина В. Причем, в сравнении с обычной формой амфотерицина В после введения препарата Амбизом® отмечаются более высокие максимальные концентрации амфотерицина В в плазме (Сmах) и большая площадь под кривой концентрация-время (AUC0-24).
После введения первой и последней дозы препарата Амбизом® фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) находились в следующем диапазоне:
Сmах: от 7,3 мкг/мл (± 3,8) до 83,7 мкг/мл (± 43,0)
Период полувыведения (Т1/2): от 6,3 ч (± 2,0) до 10,7 ч (± 6,4)
AUC0-24: от 27 мкг*ч/мл (± 14) до 555 мкг*ч/мл (±311)
Клиренс (Сl): от 11 мл/ч/кг (± 6) до 51 мл/ч/кг (± 44)
Объем распределения (Vss): от 0,10 л/кг (± 0,07) до 0,44 л/кг (± 0,27)
Минимальные и максимальные значения фармакокинетических параметров не всегда соответствуют низшей и высшей дозам. После введения препарата Амбизом® наблюдали быстрое достижение равновесного состояния (обычно в течение 4 дней от начала лечения).
Фармакокинетика препарата Амбизом® после введения первой дозы носит нелинейный характер, так как рост значений концентрации амфотерицина В в сыворотке превышает таковой при прямо пропорциональной зависимости. Отмеченная диспропорциональность, вероятно, является следствием насыщения ретикулоэндотелиальной системы и, соответственно, угнетения клиренса. Не наблюдалось заметной кумуляции препарата в плазме после его повторных введений в дозе 1-7,5 мг/кг/сутки. Значения объема распределения после первого введения по достижению равновесной концентрации препарата в крови предполагает экстенсивное распределение препарата по тканям.
После повторного введения препарата Амбизом® период полувыведения (t1/2β) составил приблизительно 7 часов.
Экскрецию препарата Амбизом® не изучали. Пути метаболизма амфотерицина В и препарата Амбизом® неизвестны.
Вследствие большого размера липосом клубочковая фильтрация и почечное выведение препарата Амбизом® отсутствуют, что позволяет избежать взаимодействия амфотерицина В с клетками дистальных канальцев и снизить риск нефротоксичности, наблюдаемой при применении обычной лекарственной формы амфотерицина В.
Нарушение функции почек
Влияние нарушения функций почек на фармакокинетику препарата Амбизом® не изучали. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов, находящихся на гемодиализе или фильтрации, не требуется изменение дозы, однако во время процедуры следует избегать введения препарата Амбизом®.
Показания
- Системные грибковые инфекции, обусловленные чувствительными видами возбудителей, такие как криптококкоз, североамериканский бластомикоз, диссеминированный кандидоз, кокцидиоидомикоз, аспергиллез, гистоплазмоз, мукоромикозы, а также некоторые случаи американского лейшманиоза кожи и слизистых;
-эмпирическая терапия у пациентов с предполагаемой грибковой инфекцией, с симптомами фебрильной нейтропении, если лечение антибактериальными препаратами не дало положительного результата.
-лечение висцерального лейшманиоза.
Противопоказания
Противопоказания:- Амбизом® содержит соевое масло. Не следует применять данный препарат при наличии у пациента аллергии на арахис или сою;
- детский возраст до 1 месяца.
С осторожностью
-У пациентов с сахарным диабетом;
- у пациентов на фоне трансфузии лейкоцитов или вскоре после ее проведения;
- у пациентов, одновременно принимающих препараты. обладающие нефротоксическим действием;
- у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут снижать уровень калия;
- у пациентов, принимающих другие противогрибковые препараты;
- при беременности и в период грудного вскармливания;
- у пациентов с нарушением функции почек.
Беременность и лактация
Исследования тератогенности на крысах и на кроликах позволили сделать вывод о том, что препарат Амбизом® не обладает тератогенным потенциалом у данных видов животных.
Безопасность применения препарата Амбизом® у беременных женщин не установлена. Препарат Амбизом® следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза превышает потенциальные риски для матери и плода. Лечение системных грибковых инфекций у беременных женщин успешно проводили обычной лекарственной формой амфотерицина В без очевидного воздействия на плод, но этот клинический опыт недостаточен, чтобы сделать выводы о безопасности применения препарата Амбизом® во время беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли амфотерицин В липосомальный в грудное молоко. Решение о грудном вскармливании во время применения препарата Амбизом® следует принимать с учетом потенциального риска для ребенка, а также преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери.
Побочные эффекты
НЛР представлены в виде предпочтительных терминов MedDRAв соответствии с классификацией систем и органов MedDRAи частотой.
Частоту определяли следующим образом:
| Очень часто | (≥ 1/10) |
| Часто | (от≥ 1/100 до < 1/10) |
| Нечасто | (от≥ 1/1000 до < 1/100) |
| Очень редко | (< 1/10 000) |
| Частота неизвестна | (не может быть установлена по имеющимся данным). |
НЛР в каждой группе с указанной частотой представлены в порядке снижения степени серьезности.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: тромбоцитопения.
Частота неизвестна: анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: анафилактоидная реакция.
Частота неизвестна: анафилактические реакции, гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: гипокалиемия.
Часто: гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: судороги.
Нарушения со стороны сердца
Часто: тахикардия.
Частота неизвестна: остановка сердца, аритмия.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: артериальная гипотензия, вазодилатация, "приливы" крови.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: одышка.
Нечасто: бронхоспазм.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота.
Часто: диарея, боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: отклонения функциональных проб печени, гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: сыпь.
Частота неизвестна: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: боль в спине.
Частота неизвестна: рабдомиолиз (ассоциированный с гипокалиемией), скелетно-мышечные боли (описываемые как артралгия или боль в костях).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины крови.
Частота неизвестна: почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: дрожь, гипертермия.
Часто: боль в груди.
Нечасто: флебит.
Результаты лабораторных исследований
Ложноположительные результаты исследования концентрации фосфора в сыворотке крови при анализе образцов пациентов, получающих препарат Амбизом, с использованием количественного анализа PHOSm(например, используемого в анализаторах BeckmanCoulter, включая SynchronLX20). Этот количественный анализ предназначен для количественного определения неорганического фосфора в образцах сыворотки, плазмы или мочи человека.
Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями, ожидаемыми во время введения препарата Амбизом®, являются лихорадка и озноб/дрожь.
Менее частые связанные с инфузией реакции могут включать один или более из следующих симптомов: чувство тяжести или боли в груди, одышку, бронхоспазм, "приливы" крови, тахикардию, артериальную гипотензию и скелетно-мышечные боли (описываемые как артралгия, боль в спине или в костях). Вышеуказанные симптомы быстро устраняются после прекращения инфузии и могут не развиваться при каждой последующей инфузии или при более медленном введении препарата (длительность инфузии более 2 часов).
Кроме того, предупредить развитие связанных с инфузией реакций можно также с помощью премедикации. Тем не менее, тяжелые связанные с инфузией реакции могут потребовать полного прекращения применения препарата Амбизом.
У пациентов, получавших лечение препаратом Амбизом, значительно реже отмечаются связанные с инфузией реакции по сравнению с пациентами, получавшими лечение обычной формой амфотерицина В или липидным комплексом амфотерицина В.
Также частота и тяжесть НЛР на фоне применения препарата Амбизом® была меньше по сравнению с терапией обычной формой амфотерицина В.
У большинства пациентов, получавших внутривенно обычную форму амфотерицина В, отмечалось нефротоксическое действие препарата различной степени выраженности. Нефротоксическое действие препарата Амбизом® (увеличение концентрации креатинина сыворотки более чем в 2,0 раза относительно исходного показателя) зарегистрировано примерно в 2 раза реже, чем на фоне применения обычной формы амфотерицина В или липидного комплекса амфотерицина В.
Форма выпуска/дозировка
Порошок для приготовления концентрата для приготовления дисперсии для инфузий, 50 мг.Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003614Дата регистрации
12.05.2016 / 07.11.2016Дата окончания действия
12.05.2021Дата обновления информации
27.07.2017