Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введенияСостав
1 флакон содержит:
действующее вещество: бивалирудина трифторацетат (в пересчете на бивалирудин) 250,0 мг;
вспомогательные вещества: маннитол 125,0 мг, 0,5 М раствор натрия гидроксида до pH 5,10-5,50
Описание
Лиофилизат:пористая масса от белого до почти белого цвета.
Восстановленный раствор:прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
тромбина ингибитор прямойФармакодинамика
Характеристика препарата
Бивалирудин является одноцепочечным полипептидом с молекулярной массой 2180,19, состоящим из 20 аминокислот и имеющим в своей основе структуру гирудина. Являясь прямым ингибитором тромбина, бивалирудин ингибирует все катализируемые и индуцируемые тромбином реакции, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания V, VIII и XIII, активацию протеина С и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин обладает высокой селективностью к тромбину с константой ингибирования (К)), равной 2,3 нМ, и не требует присутствия ко-факторов.
Фармакодинамика
Препарат Ангиокс® содержит бивалирудин - избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.
Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания ХIIIа, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.
Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Арг3-Про4 связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.
Бивалирудин увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы invitroв зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в отличие от сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбоза в анамнезе.
У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), аЧТВ, ПВ/международное нормализационное отношение (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина вызывает измеряемое антикоагулянтное действие уже через несколько минут.
Бивалирудин оказывает противотромботическое действие во время проведения чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ)) и стентирования.
Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвёртывающего действия, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме. АВС остаётся без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.
Имеющиеся данные свидетельствуют о безопасности и возможности использования бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом, однако информация ограничена.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры носят линейный характер.
Всасывание:Биодоступность бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.
Распределение:Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объём распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.
Биотрансформация:Предполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Арг3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизменённом виде с мочой.
Выведение:Зависимость концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 минут у пациентов с нормальной почечной функцией. Соответствующий клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг. Период полувыведения (t1/2) составляет 35-40 минут.
Печёночная недостаточность:Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печёночных ферментов, например, изоферментов цитохрома Р450.
Почечная недостаточность: Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной почечной функцией и у пациентов с незначительно нарушенной почечной функцией одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (Таблица 1).
Таблица 1. Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной почечной функцией
| Почечная функция (СКФ) | Клиренс (мл/мин/кг)
| Период полувыведения (минуты) |
| Нормальная почечная функция (> 90 мл/мин) | 3,4 | 25 |
| Незначительно выраженная почечная недостаточность (60-89 мл/мин) | 3,4 | 22 |
| Умеренная почечная недостаточность (30-59 мл/мин) | 2,7 | 34 |
| Тяжёлая почечная недостаточность (10-29 мл/мин) | 2,8 | 57 |
| Пациенты, находящиеся на диализе (без диализа) | 1,0 | 3,5 ч |
У пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Ангиокс® необходимо контролировать параметры коагуляции, например, АВС.
Пожилые: Фармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от почечной функции. Для этой возрастной группы пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от почечной функции.
Масса тела: Доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг. Зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расы не изучалась.
Показания
В качестве антикоагулянта:
-у взрослых больных при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента STна ЭКГ;
-у взрослых больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения сегмента ST, которым показано срочное или раннее ЧТКВ.
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к бивалирудину или другим компонентам препарата, а также к гирудину (к пиявкам);
-активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза;
-тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия;
-подострый бактериальный эндокардит;
-тяжёлая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в том числе, у пациентов, находящихся на диализе;
-детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью
Препарат Ангиокс® следует применять с осторожностью при проведении бета-брахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахиотерапии.
Беременность и лактация
Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Потенциальный риск для человека не определен.
Не установлено, проникает ли бивалирудин в грудное молоко.
Препарат Ангиокс® не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода и младенца.
Побочные эффекты
Ниже представлены сводные данные о побочных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов, получавших бивалирудин, в соответствии с частотой встречаемости: "очень часто" (≥1/10); "часто" (≥1/100, <1/10); "нечасто" (≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10000, <1/1000) и "неизвестно" (оценить по имеющимся данным невозможно).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто - снижение концентрации гемоглобина;
Нечасто- тромбоцитопения, анемия;
Редко - повышение МНО.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто- реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и шок, в том числе, случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны нервной системы:
Нечасто - головная боль;
Редко- внутричерепное кровотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Редко- кровотечение из уха.
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко- внутриглазные кровотечения.
Нарушения со стороны сердца:
Редко- инфаркт миокарда, тампонада сердца, перикардиальное кровотечение, тромбоз коронарных артерий, стенокардия, брадикардия, желудочковая тахикардия, боль в груди.
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто - незначительные кровотечения различной локализации;
Часто - значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом);
Нечасто - гематома, снижение артериального давления;
Редко - тромбоз стента коронарной артерии (включая случаи с летальным исходом)с, тромбоз (включая случаи с летальным исходом), артериовенозная фистула, тромбоз катетера, сосудистая псевдоаневризма;
Очень редко- синдром "сдавления" а,b;
Неизвестно - геморрагический шок.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Нечасто- желудочно-кишечное кровотечение (в том числе, рвота кровью, мелена, эзофагеальное кровотечение, анальное кровотечение), забрюшинное кровотечение, кровоточивость десен, тошнота;
Редко- внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома, рвота.
Нарушения со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки:
Нечасто - глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение;
Редко - легочное кровотечение, одышкаа.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто- кровоподтек;
Редко - крапивница, сыпь.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто- гематурия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Редко- боль в спине, боль в паховой области.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто- кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции с диаметром >5 см, гематома в месте пункции сосуда (диаметр <5 см);
Редко - реакции в месте введения (дискомфорт и боль в месте инъекции).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур:
Редко - реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие), контузия.
а - НЯ, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде применения препарата;
b- синдром "сдавления" был зарегистрирован в постмаркетинговом периоде как осложнение гематомы предплечья, которая развилась вследствие введения бивалирудина при доступе через лучевую артерию;
с - детали мониторинга острого тромбоза стента указаны в разделе ниже.
Кровотечения
Данные о кровотечениях оценивались отдельно от других нежелательных явлений (Таблица 2).
Таблица 2. Частота кровотечений в зависимости от их локализации (бивалирудин в сравнении с гепарином + ингибитор гликопротеина IIb/IIIа)
| Локализация кровотечения | Бивалирудин (n=2994) % | Гепарин + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa(n=3008)% | Величина Р |
| Место установки сосудистого катетера | 0,8 | 2,5 | 0,001 |
| Другое место пункции сосуда | 0,2 | 0,2 | 1,000 |
| Забрюшинное | 0,2 | 0,5 | 0,062 |
| Желудочно-кишечное | 0,1 | 0,6 | 0,003 |
| Ухо, нос или глотка | 0,1 | 0,3 | 0,085 |
| Мочеполовое | <0,1 | 0,2 | 0,125 |
| Внутричерепное | <0,1 | 0,1 | 1,000 |
| Сердечно-лёгочное | 0,1 | 0,3 | 0,035 |
| Другая | 0,4 | 0,5 | 0,556 |
В Таблице 3 представлена частота значительных кровотечений в основных клинических исследованиях бивалирудина.
Таблица 3. Частота значительных кровотечений в ходе клинических исследований бивалирудина
| Бивалирудин + ингибитор гликопротеина IIb/IIIа | |||||||
| Номер исследования | 1 | 2 | 3 | 2 | 1 | 2 | 3 |
| Количество пациентов | 2994 | 4612 | 1800 | 4604 | 3008 | 4603 | 1802 |
| Значительные кровотечения согласно критериям протокола и популяции исследования,% | 2,4 | 3,0 | 5,1 | 5,3 | 4,1 | 5,7 | 8,8 |
| Кровотечения в результате тромболизиса при ишемии миокарда (не связанные с АКШ), % | 0,4 | 0,9 | 1,8 | 1,8 | 0,8 | 1,9 | 3,2 |
*Эноксапарин использовался в качестве препарата сравнения только в одном из исследований.
В целом, незначительные кровотечения наблюдались очень часто (≥ 1/10), а значительные - часто (≥ 1/100 и <1/10).
Как незначительные, так и значительные кровотечения достоверно реже наблюдались в группе, получавшей бивалирудин относительно группы сравнения, получавшей гепарин и ингибитор гликопротеина IIb/IIIа. Значительное кровотечение возникало чаще всего в месте введения катетера (см. Таблицу 3). Другими, более редкими локализациями геморрагических осложнений (частота ≥1/1000 и <1/100), являлись альтернативные места пункции, забрюшинное пространство, желудочно-кишечный тракт, ухо, нос и глотка.
Дополнительная информация
Нежелательные явления наблюдались чаще у женщин и пациентов старше 65 лет.
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 250 мг.Упаковка
По 250 мг активного компонента во флаконе нейтрального стекла тип I (Евр. Ф.) вместимостью 10 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой типа "Flip-off".
По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.Регистрационный номер
ЛСР-008510/10