Анжелик Микро - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые двояковыпуклые желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением “EL” в правильном шестиугольнике на одной стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка - желтая.

Препарат Анжелик® Микро содержит 17В-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу, и синтетический прогестаген дроспиренон. 17В-эстрадиол обеспечивает замещение гормона во время и после менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и противодействует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия.

-Эффекты эстрадиола

Угасание функции яичников, сопровождаемое уменьшением продукции эстрогенов и прогестерона, приводит к развитию менопаузального синдрома, который характеризуется вазомоторными и органическими симптомами. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) показана для лечения этих симптомов.

Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (силой связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам. Органы-мишени для эстрогенов включают в себя, в частности, матку, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (остеокласты).

Прочие эффекты эстрогенов включают: снижение концентрации инсулина и глюкозы в крови, опосредованные рецепторами вазоактивные эффекты и независимое от рецепторов воздействие на гладкомышечные клетки стенок сосудов. Рецепторы эстрогенов были идентифицированы в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени.

Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия и, следовательно, риск развития рака эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия необходима комбинация с прогестагенами.

-Эффекты дроспиренона

Дроспиренон оказывает очень сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействия.

Прогестагенная активность

Дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на систему гипоталамус-гипофиз-гонады. У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие; при введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2 мг в сутки. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема дозы 4 или 6 мг в сутки в течение 10 дней (= 40-60 мг на цикл).

Непрерывная заместительная гормональная терапия препаратом Анжелик® Микро позволяет избежать регулярных кровотечений "отмены", которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и "мажущие" выделения достаточно обычны, но с течением времени их частота снижается.

Антиминералокортикоидная активность

Дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Женщины, которые в рамках клинического исследования получали в добавление к эстрадиолу дроспиренон, реже отмечали периферические отеки, чем принимавшие только эстрадиол.

Антиандрогенная активность

Подобно естественному прогестерону, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен

Дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата Анжелик® Микро толерантность к глюкозе не нарушается.

Прочие свойства

Наблюдательные исследования дают основания полагать, что среди женщин в постменопаузе при применении ЗГТ снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки. Механизм действия до настоящего времени неясен.

- Эстрадиол

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. В ходе абсорбции и "первого прохождения" через печень эстрадиол в значительной степени подвергается метаболизации, например, в эстрон, эстриол и эстрона сульфат. После перорального приема биодоступность эстрадиола составляет около 5 %. Максимальная концентрация эстрадиола в плазме, составляющая приблизительно 16 пг/мл, обычно достигается через 2-8 часов после приема таблетки. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

После приема внутрь препарата Анжелик® Микро наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 часов. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны, кишечно-печеночной рециркуляции - с другой, период полувыведения эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в интервале 13-20 ч после приема внутрь.

Эстрадиол связывается неспецифически с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола в плазме составляет примерно 1-2 %, а фракция вещества, связанного ГСПГ, находится в пределах 40-45 %. После приема внутрь эстрадиол вызывает образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшение альбумин-связанной и несвязанной фракций, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик® Микро. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

Эстрадиол метаболизируется преимущественно в печени, а также частично и в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях. Эти процессы сопровождаются образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, каждый из которых обладает существенно меньшей эстрогенной активностью или вообще не имеет эстрогенной активности. Концентрация эстрона в плазме в 6 раз выше, чем эстрадиола. Концентрация в плазме крови конъюгатов эстрона в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Элиминация

Клиренс эстрадиола из плазмы - около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с периодом полувыведения, равным приблизительно 24 ч.

Равновесная концентрация

При ежедневном применении препарата Анжелик® Микро равновесная концентрация эстрадиола в плазме крови достигается приблизительно через 5 дней. В среднем концентрация эстрадиола в плазме крови находится в пределах от 12 пг/мл (минимальный уровень) до 29 пг/мл (максимальный уровень).

- Дроспиренон

Абсорбция

После приема внутрь дроспиренон быстро и полностью абсорбируется. Биодоступность после перорального приема составляет 76-85 %. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Максимальная концентрация дроспиренона в плазме, составляющая около 3,35 нг/мл, достигается приблизительно через 1 час после однократного и многократного приема 0,25 мг дроспиренона. После этого наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в плазме с конечным периодом полувыведения около 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПГ и кортикоид-связывающим глобулином. Около 3-5 % от общей концентрации дроспиренона в плазме не связано с белком.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме человека являются кислотная форма дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат. Оба метаболита образуются без участия системы цитохрома Р450. Основываясь на данных invitro, дроспиренон в незначительной степени метаболизируется системой цитохрома Р450 ЗА4.

Элиминация

Клиренс дроспиренона из плазмы составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг. Некоторая часть полученной дозы выводится в неизмененном виде. Большая часть дозы выводится почками и через кишечник в виде метаболитов в соотношении 1.2:1,4 с периодом полувыведения около 40 часов.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик® Микро. Вследствие длительного периода полувыведения дроспиренона равновесная концентрация в 2-3 раза превышает концентрацию после однократного приема.

Заместительная гормональная терапия для лечения вазомоторных симптомов средней и тяжелой степени, связанных с менопаузой, у женщин с неудаленной маткой.

Прием препарата Анжелик® Микро противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний или заболеваний. Если какое-либо из данных состояний или заболеваний возникнет во время приема препарата Анжелик® Микро, то следует немедленно прекратить применение препарата.

-Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")

-Кровотечение из влагалища неуточненной этиологии

-Подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе

-Подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли

-Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные)

-Тяжелые заболевания печени

-Тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе или острая почечная недостаточность (до нормализации показателей почечной функции)

-Острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт), стенокардия

-Тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозные тромбоэмболии (в том числе тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе

-Наличие высокого риска венозных и артериальных тромбозов (см. раздел "Особые указания")

-Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемию, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт)

-Надпочечниковая недостаточность

-Нелеченная гиперплазия

-Порфирия

-Выраженная гипертриглицеридемия

-Повышенная чувствительность к компонентам препарата Анжелик® Микро

-Детский и подростковый возраст до 18 лет

-Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Анжелик® Микро следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях: врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время предшествующей беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет (см. "Особые указания"). Необходимо принять во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях: наличие факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий в семейном анамнезе (тромбоэмболические осложнения у близких родственников в молодом возрасте), наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы), гиперплазия эндометрия в анамнезе, курение, гиперхолестеринемия, ожирение, системная красная волчанка, деменция, заболевания желчного пузыря, тромбоз сосудов сетчатки, умеренная гипертриглицеридемия, отеки при хронической сердечной недостаточности, тяжелая гипокальциемия, эндометриоз, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, гемангиомы печени, гиперкалиемия, состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию - калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и гепарина.

ЗГТ противопоказана во время беременности или в период грудного вскармливания. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик® Микро, препарат следует сразу же отменить.

Наиболее часто при применении препарата Анжелик® Микро наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, боли в животе (менее чем у 2 % пациенток).

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

НЛР, описанные в клинических исследованиях с применением препарата Анжелик® Микро, представлены в таблице ниже. Для определения частоты используются следующие понятия: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1 /1000 до < 1/100) и редкие (от ≥ 1 /10 000 до < 1/1 000).

В клинических исследованиях неблагоприятные явления кодировали с использованием словаря McdDRA. Разные термины MedDRA, отражающие один и тот же медицинский феномен, группировали в одно неблагоприятное явление во избежание дублирования или неясности при описании истинного эффекта.

* Понятие "венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения" включает следующие медицинские термины: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического.

** Данные по взаимосвязи с применением препарата были получены по результатам постмаркетинговых наблюдений: данные по частоте получены из клинических исследований с применением препарата Анжелик® Микро.

Также о венозных и артериальных тромбоэмболических осложнениях, раке молочной железы и мигрени смотри в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

В одном плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о нежелательных реакциях, отмеченных с частотой > 2 %: головная боль (6 % пациенток, принимавших препарат Анжелик® Микро и 5 % пациенток, получавших плацебо), тошнота (3,3 % и 1,1 % соответственно), диарея (2,2 % и 0,6 %соответственно), кандидозный вульвовагинит (5,5 % и 0,6 % соответственно), периферические отеки (2,2 % и 1,1 %. соответственно). Нежелательные реакции, которые возникают в единичных случаях, или симптомы, которые развиваются через очень длительное время после начала терапии и которые считаются связанными с применением препаратов из группы комбинированных средств для непрерывной ЗГТ, перечислены ниже:

-Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)

-Гормонозависимые злокачественные опухоли или гормонозависимые предраковые заболевания (если известно, что у пациентки имеются подобные состояния или заболевания, это служит противопоказанием к применению препарата Анжелик® Микро)

-Желчнокаменная болезнь

-Деменция

-Рак эндометрия

-Артериальная гипертензия

-Нарушения функции печени

-Гипертриглицеридемия

-Изменения толерантности к глюкозе или инсулинорезистентности

-Увеличение размеров миомы матки

-Реактивация эндометриоза

-Пролактинома

-Хлоазма

-Желтуха и/или зуд, связанные с холестазом

-Возникновение или ухудшение состояний или заболеваний, для которых взаимосвязь с применением ЗГТ точно не доказана: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез; бронхиальная астма; порфирия; системная красная волчанка; отосклероз, малая хорея

-У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов

-Гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница)

Дополнительно о серьезных нежелательных явлениях, связанных с ЗГТ, смотри в разделе "Особые указания".

По 28 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. 1 или 3 блистера вместе с кармашком для ношения блистера и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.