Аптивус - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков.

Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; 50% эффективная концентрация варьирует от 0.03 до 0,07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitroустановлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А, С, D, F, G, Н, CRF01 АЕ, CRF02 AG, CRF12 BF).

Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitroк типранавиру снижена. 50% эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0,164 до 1 мкмоль и от 0,233 до 0,522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitroустановлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

АПТИВУС оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом.

In vitroне было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Устойчивость. Развитие устойчивости к типранавиру in vitroпроисходит медленно и сложно. In vitroпоказано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, 113V, V321, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2 в месте деления. In vitroпоказано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации.

Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста дикого типа ВИЧ-1 в тех же условиях. Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58Е, 69К, 74Р. 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения препаратом АПТИВУС, были мутации L33F/I, V82T/L и I84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна - из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая - из дикого типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом "рикошета" после применения режима с использованием типранавира/ритонавира. У пациентов, у которых исходные вирусы не имели ранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Перекрестная устойчивость. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир. ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов. выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в том числе различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2,5% изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitroиз штаммов ВИЧ-1 природного типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Изучение ЭКГ

АПТИВУС в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

Комбинация препарата АПТИВУС с низкой дозой ритонавира (2 раза/день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р- гликопротеин (Pgp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC (площадь под кривой "концентрация - время"), Сmax (максимальную концентрацию), C_min (минимальную концентрацию) и уменьшает клиренс типранавира. Применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.

Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р- гликопротеина (P-gp). Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-5 часов после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика препарата АПТИВУС, применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя максимальная концентрация типранавира в плазме после применения препарата АПТИВУС совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг два раза в сутки) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94,8 ± 22.8 мкмоль у женщин и 77,6 ± 16,6 мкмоль у мужчин, и достигалась примерно через 3 часа. Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин 41,6 ± 24,3 мкмоль, а у мужчин 35,6 ± 16,7 мкмоль. Величина AUC (площадь под кривой "концентрация-время") типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851 ± 309 мкмоль - ч (клиренс =1,15 л/час) у женщин и 710 ± 207 мкмоль - час (клиренс = 1,27 л/час) у мужчин. Средний период полувыведения составлял 5,5 часов у женщин или 6,0 часов у мужчин.

Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь

Установлено, что в случае приема типранавира в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений

фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, АПТИВУС должен приниматься во время еды.

При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время"), Сmax (максимальная концентрация) и C_min (минимальная концентрация) препарата АПТИВУС снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов. Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (> 99,9%).

Исследования распределения типранавира в спинно-мозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Метаболизм. Исследования метаболизма in vitroс микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира основное участие принимает CYP3A4.

Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием "эффекта первого прохождения" через желудочно-кишечный тракт и печень. Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом С- типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 часов после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир. составлявший не менее 98,4% от общей дозы меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2% от меченной изотопом дозы). Большая часть меченной дозы типранавира (около 79,9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4.9%) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизмененном виде следовые количества типранавира (около 0,5%), основным метаболитом был глкжуронидный конъюгат типранавира (около 11,0%).

Выведение. Применение меченного изотопом 14С-типранавира у пациентов, получавших

АПТИВУС/ритонавир (500 мг/200 мг два раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82,3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56,3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки вместе с легкой пищей эффективный средний период полувыведения типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4,8 и 6,0 часов.

Применение у особых групп пациентов

Пол. Концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.

Раса. У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы.

Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек. У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения препарата из организма не ожидается.

Дисфункция печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется.

Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. АПТИВУС противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата;

непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50.4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы);

печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью);

- противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами (такими как, амиодарон, бепридил, хинидин), антигистаминными средствами (такими как, астемизол, терфенадин), производными спорыньи (такими как, дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), средствами, влияющими на моторику желудочно-кишечного тракта (такими как, цизаприд), антипсихотическими средствами (такими как, пимозид, сертиндол и кветиапин), седативными/снотворными средствами (такими как, мидазолам, для приема внутрь, и триазолам), антагонистами альфа-1 адренорецепторов (альфузозином) и силденафилом, когда они используются для лечения артериальной легочной гипертензии.

Так как вышеперечисленные препараты метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP3A, совместное применение этих препаратов с типранавиром и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений;

- противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами флекаинидом, пропафеноном и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности);

одновременное применение рифампицина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано;

одновременное применение типранавира /ритонавира с растительными препаратами, содержащими экстракт Зверобоя продырявленного противопоказано, вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта;

совместное применение колхицина с типранавиром/ ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек противопоказано;

детский возраст до 12 лет.

У взрослых:

Самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость, боль в животе и гиперлипидемия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо- контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием их частоты:

очень частые ( >1/10), частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы:

Нечасто - реакции гиперчувствительности;

Нарушения метаболизма и питания:

Часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;

Нечасто - гиперамилаземия. гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела;

Редко - обезвоживание, похудание лица;

Со стороны нервной системы:

Часто - головная боль;

Нечасто - головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна;

Редко - внутричерепное кровоизлияние;

Со стороны дыхательной системы:

Нечасто - одышка;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто - диарея, тошнота;

Часто - рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия;

Нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит;

Редко - увеличение активности липазы;

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто - повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит;

Редко - печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия;

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто - сыпь;

Нечасто - зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия;

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Нечасто - миалгия, мышечные спазмы;

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто - почечная недостаточность;

Общие нарушения:

Часто - недомогание;

Нечасто - пирексия, гриппоподобный синдром,слабость.

В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей

повышение активности ACT, АЛТ, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия,лейкопения.

Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Гепатотоксичиость:

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир, отмечалось повышение активности ACT и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10% и 3.4% соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит В или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и ACT.

Гиперлипидемия:

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир. гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2% и 15,6% соответственно).

Кровотечения:

Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенныхтиповнарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы,илинарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутойстадиейВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших АПТИВУС в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Кожная сыпь:

В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группепациентов,принимающих типранавир /ритонавир, и в группе сравнения (16,3% и 12,5 % соответственно). Случаев синдромаСтивенса-Джонсонаи токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было.

Нафонекомбинированной антиретровирусной терапии, включая ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение креатининфосфокиназы, миалгия, миозит, редко - рабдомиолиз (особенно при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь), однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения, и реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster.

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Дети

Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.