Арзерра - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость. После фильтрации через прилагаемый встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм видимые частицы должны отсутствовать.

Механизм действия

Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в > 90 % опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).

Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.

Фармакодинамические свойства

У пациентов с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У пациентов с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению, среднее снижение содержания В-клеток в крови после первого введения составляло 22 %, а после восьмого еженедельного введения - 92 %. У большинства больных содержание В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения и оставалось пониженным в течение почти 15 месяцев после последнего введения препарата у пациентов, отвечающих на терапию.

У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, медиана снижения числа В-лимфоцитов после первого цикла и до начала шестого ежемесячного цикла составила 94 % и > 99 % для офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и 73 % и 97 % при применении только хлорамбуцила. Через 6 месяцев после последнего введения препаратов медиана снижения числа В-лимфоцитов составила > 99 % для офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и 94 % при применении только хлорамбуцила.

Иммуногенность

Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ. В рамках клинической программы изучения ХЛЛ образцы сыворотки крови, полученные от 440 пациентов, были исследованы на предмет выработки антител к офатумумабу во время и после лечения в период от 4 до 45 недель (с помощью твердофазного иммуноферментного анализа или электрохемилюминесценции). У пациентов с ХЛЛ после терапии офатумумабом не было обнаружено антител к офатумумабу.

значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.

В исследованиях, проведенных у пациентов с рецидивирующим или резистентным XЛЛ, средние геометрические значения KЛ и t_1/2составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3-1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2-6,0 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон: 1,3- 41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 2,3-30,6 дня) после четвертого введения, 11,7 мл/ч (диапазон: 3,9-54,2 мл/ч) и 13,6 дня (диапазон: 2,4-36,0 дня) после восьмого введения и 12,1 мл/ч (диапазон: 3,0-233 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 1,8-36,4 дня) после двенадцатого введения.

У пациентов с XЛЛ, ранее не получавших лечение, после терапии офатумумабом и хлорамбуцилом, средние геометрические значения KЛ и t_1/2для офатумумаба составляли 15,4 мл/ч (диапазон 4,1-146 мл/ч) и 18,5 дня (диапазон 2,7-82,6 дней) после четвертого введения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 87 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.

Дети и подростки (до 18 лет включительно)

Данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.

Пол

При перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (12 %) на центральный объем распределения офатумумаба - у женщин С_mах и AUC были выше (в анализируемой группе 48 % пациентов были мужчинами и 52 % - женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола пациента не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

При перекрестном популяционном анализе у пациентов с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 26 до 287 мл/мин, было показано отсутствие значимой взаимосвязи между значением клиренса креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего. Корректировать дозу препарата для пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не рекомендуется. Для пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Специальные исследования по изучению влияния нарушений функции печени не проводились. Поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgGl, катаболизируется с помощью протеолитических ферментов, распространенность которых не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость выведения офатумумаба из организма.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (XЛЛ) у пациентов, ранее не получавших лечение

Офатумумаб предназначен для применения в комбинированной терапии на основе алкилирующих средств у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение и не подлежащих терапии с включением флударабина.

Рецидивирующий или резистентный ХЛЛ

Лечение пациентов с ХЛЛ при неэффективности ранее проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.

-Повышенная чувствительность к офатумумабу или любому другому компоненту,

входящему в состав препарата;

-дети и подростки до 18 лет;

-тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

-беременность и период кормления грудью.

Нежелательные явления, зарегистрированные при применении препарата Арзерра® в виде монотерапии или в комбинации с алкилирующим средством, представлены ниже и перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (классификация MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения.

Нечасто: агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного

ростка.

Нарушения со стороны иммунной системы Часто: гиперчувствительность*.

Нечасто: анафилактические реакции, включая анафилактический шок*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны сердца Часто: тахикардия*.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия*, артериальная гипотензия*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: боли в гортанно-глоточной области*, одышка*, кашель*, бронхоспазм*,

дискомфорт в области грудной клетки*, заложенность носа*, гипоксия*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота*.

Часто: диарея*.

Нечасто: непроходимость тонкого отдела кишечника.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: сыпь*.

Часто: зуд*, крапивница*, "приливы" *.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: боль в спине*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто гипертермия*.

Часто: усталость*, озноб *, гипергидроз*, синдром выброса цитокинов*.

Вторичные инфекции

Очень часто: бронхит, пневмония.

Часто: сепсис, септический шок, инфекция Herpes zoster, инфекции

мочевыводящих путей.

Неизвестно: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

*Указанные явления, вероятно, связаны с применением офатумумаба, и представляют собой инфузионные реакции, возникающие, как правило, после начала введения препарата или в течение 24 часов после его завершения (см. раздел "Особые указания").

Пострегистрационные данные

Инфекции и паразитарные заболевания

Прозрачный стеклянный флакон типа 1, содержащий 5 мл или 50 мл концентрата, укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой, алюминиевой обкаткой и полипропиленовым колпачком типа флипп-оф.

По 3 флакона, содержащих по 5 мл концентрата, в комплекте с двумя инфузионными системами со встроенными фильтрами с диаметром пор 0,2 мкм, помещенными в пакет, с инструкцией по применению в картонной пачке. По 1 флакону, содержащему 50 мл концентрата, в комплекте с двумя инфузионными системами со встроенными фильтрами с диаметром пор 0,2 мкм, помещенными в пакет, с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить в защищенном от света месте при температуре 2-8°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ТРАНСПОРТИРОВАНИЯ

Транспортировать при температуре 2-8°С. Не замораживать.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.