Белсомра - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 10 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой "33" на одной стороне, гладкие на другой стороне.

Дозировка 15 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с логотипом компании на одной стороне и гравировкой "325" на другой стороне.

Дозировка 20 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "335" и логотипом компании на одной стороне, гладкие на другой стороне.

Механизм действия

Суворексант - это высокоселективный обратимый высоко аффинный антагонист орексиновых рецепторов ОX1R (Ki0,55 нмоль/л) и OX2R(Кi 0,35 нмоль/л).

Орексиновая нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования. Суворексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования (орексинов А и Б) с рецепторами ОХ1Rи OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

Суворексант не обладает прямой фармакологической активностью или способностью связываться (Ki>10 мкмоль/л) с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), серотонина, дофамина, норадреналина, мелатонина, гистамина, ацетилхолина или опиоидными рецепторами.

Влияние препарата Белсомра на QTcинтервал

Влияние суворексанта на QTcинтервал оценивалось в рандомизированном плацебо- и активно-контролируемом (с моксифлоксацином 400 мг) перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев (n = 53). Анализ исследования приема суворексанта в дозах до 240 мг показал, что верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшего скорректированного по плацебо и начальному значению интервала QTcбыла ниже 10 мс. Таким образом, суворексант не удлиняет интервал QТс в каких-либо значимых величинах.

В диапазоне доз от 10 мг до 80 мг экспозиция суворексанта повышаетcя не cтрого дозопропорционально вследствие снижения абсорбции. Фармакокинетические параметры суворексанта у здоровых добровольцев и пациентов с бессонницей одинаковые.

Всасывание

Максимальная концентрация суворексанта достигается в среднем через 2 ч (в диапазоне от 30 мин до 6 ч) при применении препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность суворексанта в дозе 20 мг составляет 62% (5-95 процентиль: от 55% до 69%).

Прием суворексанта одновременно с жирной пищей приводил к незначительному изменению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) или максимальной концентрации (С_mах) и увеличению значения t_maxпримерно на 1,5 ч. Суворексант можно принимать независимо от приема пищи. Однако для достижения более быстрого эффекта наступления сна суворексант не следует принимать во время или сразу после приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения суворексанта составляет приблизительно 49 л. Суворексант активно связывается (>99%) с белками плазмы крови человека и практически не проникает в эритроциты. Суворексант связывается с человеческим сывороточным альбумином и α1-кислотой гликопротеина.

Метаболизм

Суворексант выводится из организма в основном путем метаболизма, прежде всего с помощью изофермента CYP3Aс незначительным участием изофермента CYP2C19. Основными циркулирующими веществами являются суворексант и метаболит гидрокси-суворексант. Не предполагается, что метаболит является фармакологически активным веществом.

Выведение

Основной путь выведения суворексанта через кишечник: около 66% радиоактивномеченной дозы выводилось кишечником и 23% выводилось почками. Суворексант выводится из организма преимущественно в форме метаболитов, при этом в виде неизмененного суворексанта в кале и моче обнаруживалось менее 1% от введенной дозы.

При режиме дозирования 1 раз в сутки системная фармакокинетика суворексанта линейна с кумуляцией дозы, не превышающей двукратную.

Равновесное состояние после приема суворексанта один раз в сутки достигается через 3 дня и соответствует среднему значению t_1/2 около 12 ч (95% ДИ: от 12 до 13).

Особые группы пациентов

Влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетические параметры суворексанта было изучено в специальных исследованиях фармакокинетики.

Пациенты с нарушением функции почек

Экспозиция суворексанта (выраженная в концентрациях общего и несвязанного суворексанта) была одинаковой у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (почечный клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) и у здоровых добровольцев. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Экспозиция суворексанта после приема однократной дозы была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев. Однако кажущийся конечный период полувыведения суворексанта увеличился приблизительно с 15 ч (диапазон 10-22 ч) у здоровых добровольцев до 19 ч (диапазон 11-49 ч) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется.

Фармакокинетические параметры суворексанта не оценивались у добровольцев с нарушением функции печени тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому применение препарата не рекомендуется у данной группы пациентов (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и раса

Возраст, пол, ИМТ и раса были включены в популяционную фармакокинетическую модель в качестве факторов, позволяющих определить фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев и предсказать экспозицию в популяции пациентов. Влияние пола, ИМТ и расы не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетических параметров суворексанта.

Анализ фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и пациентов, как молодых (<65 лет), так и пожилых (≥65 лет), показывает, что экспозиция суворексанта была сопоставимой у пожилых после приема препарата в дозе 15 мг и у молодых после приема препарата в дозе 20 мг (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

После приема препарата Белсомра в дозе 40 мг значения AUCи С_mах суворексанта у женщин выше, чем у мужчин, на 17% и 9% соответственно. Средняя концентрация суворексанта через 9 ч после приема дозы на 5% выше у женщин в диапазоне изучаемых доз (10-40 мг). Коррекция дозы препарата Белсомра в зависимости от половой принадлежности не требуется.

Кажущийся общий клиренс суворексанта обратно пропорционален ИМТ. У пациентов с ожирением значения AUCи С_mах выше на 31% и 17% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов без ожирения. Средняя концентрация суворексанта примерно через 9 ч после приема 20 мг на 15% выше у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) по отношению к таковой у пациентов с нормальным ИМТ (ИМТ ≤25 кг/м²). Коррекция дозы препарата Белсомра в зависимости от ИМТ не требуется.

Препарат Белсомра показан для лечения бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании и/или поддержании сна.

-Склонность или злоупотребление лекарственными средствами (или наркотическими средствами) или алкоголем в анамнезе;

-нарушения функции дыхания, в том числе при обструктивном апноэ во сне, хронической обструктивной болезни легких.

Применение препарата Белсомра при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Клинические исследования по применению препарата Белсомра у беременных женщин не проводились.

В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта в дозах 30, 150 и 1000 мг/кг или 30. 80 и 325 мг/кг беременным самкам крыс в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при приеме дозы более 80 мг/кг. Плазменные экспозиции (AUC) при приеме дозы, не приводящей к эффекту, превышали экспозиции, достигаемые у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы (МРД) 20 мг/сутки, примерно в 25 раз. В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта в дозах 40, 100 и 300 мг/кг или 50, 150 и 325 мг/кг беременным самкам кроликов в период органогенеза не приводило к появлению видимых нежелательных явлений в эмбриофетальном развитии. Повышенная токсичность при приеме дозы 325 мг/кг приводила к преждевременному умерщвлению беременных самок животных. При самых высоких значениях материнской экспозиции (AUC) значения этого параметра у плода превышали экспозиции, достигаемые у человека при приеме МРД, примерно в 40 раз. Применение суворексанта (перорально в дозах 30, 80 и 200 мг/кг) у беременных самок крыс в период гестации и лактации приводило к снижению массы тела потомства при приеме самой высокой тестируемой дозы. Плазменные AUCпри приеме дозы, не приводящей к эффекту, превышали экспозиции, достигаемые у человека при приеме МРД, примерно в 25 раз.

Данных о выделении суворексанта в грудное молоко человека нет, однако суворексант и его метаболит гидрокси-суворексант выделялись в молоко крыс в концентрациях, превышающих таковые в плазме материнской особи (в 9 и 1,5 раза соответственно).

Поскольку клинические исследования проводятся в существенно различающихся условиях, частота развития нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, не может быть точно сравнима с частотой развития нежелательных реакций в клинических исследованиях других лекарственных средств и может не соответствовать частоте нежелательных реакций, наблюдаемых при применении препарата в клинической практике.

1263 взрослых пациента принимали участие в контролируемых исследованиях по эффективности препарата продолжительностью 3 месяца, включая 493 пациентов, получавших препарат Белсомра в дозах 15 мг и 20 мг.

В долгосрочных исследованиях дополнительное количество пациентов (п = 521) получало терапию препаратом Белсомра в дозах, превышающих рекомендуемые, включая 160 пациентов, получавших препарат Белсомра не менее 1 года.

Объединенные данные по безопасности, описанные в Таблице 1, отражают профиль нежелательных реакций, выявленных в течение первых 3 месяцев лечения.

Нежелательные реакции, приведшие к отмене лечения

Частота прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций в группе пациентов, принимавших препарат Белсомра в дозах 15 мг и 20 мг, и в группе пациентов, принимавших плацебо, составила 3% и 5% соответственно. Ни одна индивидуальная нежелательная реакция не приводила к прекращению лечения с частотой ≥1%.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований

В клинических исследованиях у пациентов с бессонницей, принимавших препарат Белсомра в дозах 15 или 20 мг, наиболее частой нежелательной реакцией (сообщалось с частотой 5% или более у пациентов, получавших препарат Белсомра, и, по крайней мере, в 2 раза чаще, чем в группе плацебо) была сонливость (7% для препарата Белсомра; 3% для плацебо). При приеме препарата Белсомра в дозах 15 или 20 мг частота развития сонливости была выше у женщин (8%), чем у мужчин (3%).

В Таблице 1 приведено количество пациентов в % с нежелательными реакциями, выявленными в течение первых трех месяцев лечения, по объединенным данным контролируемых исследований по эффективности препарата продолжительностью 3месяца.

Профиль нежелательных реакций у пациентов пожилого возраста в основном был сопоставим с профилем нежелательных реакций у более молодых пациентов. Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время долгосрочного лечения в течение 1 года, в основном соответствовали тем, которые наблюдались в течение первых 3 месяцев лечения.

Таблица 1. Количество пациентов в % с нежелательными реакциями, частота которых ≥2% по сравнению с группой плацебо, выявленными в ходе контролируемых исследований по эффективности препарата продолжительностью 3 месяца.

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития сонного паралича и гипнагогических / гипнопомических галлюцинаций у пациентов, принимавших препарат Белсомра (<1%).

Лабораторные показатели

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с бессонницей клинически значимых различий в показателях биохимического и общего анализов крови, а также показателях общего анализа мочи в группе пациентов, принимавших препарат Белсомра, и в группе пациентов, принимавших плацебо, выявлено не было.

Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде применения препарата

Указанные далее нежелательные реакции выявлены в течение пострегистрационного применения препарата Белсомра. Поскольку сообщения о данных нежелательных реакциях получены спонтанно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту реакций и установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Нарушения психики: ночные кошмары.

Хранить в оригинальной упаковке, в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.