Бенлиста - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

Наименование компонентов	Количество, мг
Наименование компонентов	400 мг	120 мг
Действующее вещество
Белимумаб	400,00 мг	120,00 мг
Вспомогательные вещества
Лимонной кислоты моногидрат	0,80 мг	0,24 мг
Натрия цитрата дигидрат	13,50 мг	4,10 мг
Сахароза	400,00 мг	120,00 мг
Полисорбат 80	2,00 мг	0,60 мг

Описание

Цельная, частично или полностью раскрошенная лиофилизированная масса или лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты

Фармакодинамика

Механизм действия

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (theSafetyofEstrogeninLupusErythematosusNationalAssessment) - индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови. Белимумаб является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgGlX, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLySбелимумаб подавляет жизнеспособность В- лимфоцитов, в том числе аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В- лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Фармакодинамика

Снижение повышенных уровней сывороточных IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось начиная с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49 % и 20 % случаев, соответственно. В группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNAнаблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNAперестали определяться у 16 % пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия белимумабом сопровождалась повышением уровня комплемента начиная с 4-й недели и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни компонентов комплемента СЗ и С4 нормализовались соответственно у 38 % и 44 % пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17 % и 19 % пациентов, получавших плацебо. Мишенью белимумаба является BLyS. цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе. Иммуногенность В двух исследованиях фазы III у 4 пациентов из 563 (0,7 %) пациентов, получавших препарат в дозе 10мг/кг, и у 27 пациентов из 559 (4,8 %) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота этого явления в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже вследствие уменьшения чувствительности метода определения в присутствии высоких концентраций препарата. Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу встречалось относительно редко, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

Фармакокинетика

Всасывание

Белимумаб вводится в виде внутривенной инфузии. Максимальная концентрация белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели максимальная концентрация в сыворотке крови составила 313 мкг/мл.

Распределение

Белимумаб распределялся в тканях с обидим объемом распределения равным 5,29 л.

Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

Снижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1,75 дня и с конечным периодом полувыведения 19,4 дня. Системный клиренс составил 215 мл/сут.

Межлекарственные взаимодействия

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа сопутствующее применение микофенолата мофетила, метотрексата, азатиоприна и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба. Широкий диапазон других лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает Сопутствующее применение глюкокортикостероилов и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эти эффекты не имели клинического значения, так как величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса. Особые группы пациентов существенного влияния на фармакокинетику белимумаба.

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с СКВ, получавших препарат внутривенно в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследовании белимумаб изучался у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, в том числе небольшое число пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин). Хотя протеинурия (не менее 2 r/сут) приводила к повышению, а уменьшение клиренса креатинина - к снижению клиренса белимумаба, эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости. Следовательно, корректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований по изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Молекулы IgGl, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени: поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на удаление белимумаба из организма.

Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Изменение действия белимумаба в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

Показания

Применение препарата Бенлиста показано для снижения активности заболевания у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой (СКВ) и наличием аутоантител.

Противопоказания

Противопоказания:

Гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата; детский возраст до 18 лет; беременность и период лактации; активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

С осторожностью

Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек; ВИЧ-инфекция; гипогаммаглобулинемия (IgG< 400 мг/мл); дефицит IgA(IgA< 10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).

Одновременное применение с препаратами, направленными на подавление активности B-лимфоцитов, и циклофосфамндом

Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленно подавляющими активность В-лимфоцитов, или с внутривенным циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами. направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамндом.

Риск развития инфекций

Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с его механизмом действия, может повышать потенциальный риск развития инфекций. Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание. Врачам следует проявлят осторожность при назначении белимумаба пациентам с хроническими инфекциями. Пациентам, получающим лечение по поводу хронической инфекции, не следует начинать терапию белимумабом. Риск злокачественных опухолей Как и в случаях с другими ммуномодулирующими средствами, механизм действия белимумаба может увеличивать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в степени злокачественных опухолей в группах, получавших лечение белимумабом, и группах, получавших плацебо.

Иммунизация

Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, так как клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Эффективность вакцинации у пациентов, получающих белимумаб, неизвестна. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения белимумаба.

Беременность и лактация

Беременность

Данные об использовании белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела к иммуноглобулину G (IgG), в том числе белимумаб, могут проходить через плацентарный барьер. Белимумаб не следует назначать во время беременности.

Женщинам детородного возраста следует соблюдать меры для предохранения от беременности во время лечения белимумабом. Во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата следует использовать эффективные методы контрацепции.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия препарата в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода. Связанные с введением препарата изменения в организме детенышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа В-лимфоцитов.

Лактация

Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток из кишечника ребенка после кормления отсутствуют. Тем не менее, было определено наличие белимумаба в грудном молоке яванских макак. Безопасность использования белимумаба во время лактации не установлена.

Побочные эффекты

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных явлений

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакция гиперчувствительности*. Нечасто: анафилактическая реакция. ангионевротический отек.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадка. инфузионные реакции*, крапивница.

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции (не оппортунистические).

*"Реакции гиперчувствительности" включают целую группу терминов, в том числе анафилаксию, и могут проявляться в виде артериальной гипотонии, отека Квинке, крапивницы или других: сыпи, зуда, одышки. "Инфузионные реакции" охватывают целую группу терминов и могут проявляться в виде брадикардии, миалгии, головной боли, сыпи, крапивницы, лихорадки, артериальной гипо- или гипертонии, головокружения и болей в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов в каждом случае не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и инфузионными реакциями.

У 0.4 % пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе несколько эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место реакции гиперчувствительности замедленного типа (неострые), проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

Инфекции

В клинических исследованиях общая частота возникновения инфекций составила 70 % в группе, получавшей белимумаб, и 67 % в группе, получавшей плацебо. Инфекции, возникавшие как минимум у 3 % пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1 % чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, были следующими: назофарингит. бронхит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит. Серьезные инфекции возникали у 5 % пациентов, получавших белимумаб или плацебо.

Форма выпуска/дозировка

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 120 мг, 400 мг.

Упаковка

По 120 мг белимумаба или по 400 мг белимумаба во флакон из прозрачного бесцветного стекла (тип I, Евр.Ф.), укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука и обкатанный алюминиевым колпачком. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-001557

Владелец Регистрационного удостоверения

Производитель

GlaxoSmithKline Manufacturing, S.p.A.

Представительство

ГлаксоСмитКляйн группа компаний

Действующее вещество Лекарственная форма Состав Описание Фармакотерапевтическая группа Фармакодинамика Фармакокинетика Показания Противопоказания С осторожностью Беременность и лактация Побочные эффекты Форма выпуска/дозировка Упаковка Условия отпуска из аптек Регистрационный номер Владелец Регистрационного удостоверения Производитель Представительство