Бивалос - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

В исследованиях in vitroстронция ранелат:

• стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток;

• уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В результате действия препарата баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости.

Активность стронция ранелата изучалась в экспериментах с использованием различных доклинических моделей. В частности, в экспериментах на интактных крысах применение стронция ранелата приводило к увеличению трабекулярной массы кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека и экспериментальных животных, которым назначался препарат, стронция ранелат, в основном, абсорбировался на поверхности кристаллов гидроксиапатита и лишь в незначительной степени замещал кальций в этих кристаллах в новообразованной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, проведенной после терапии стронция ранелатом в дозе 2 г в сутки длительностью до 60 месяцев в клинических исследованиях, неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани (см. раздел "Фармакокинетика") и повышенного поглощения рентгеновских лучей стронцием по сравнению с кальцием приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы обуславливают примерно 50 % прироста показателя МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос® в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения показателя МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос®.

В исследованиях, подтвердивших способность препарата Бивалос® уменьшать риск переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало в группе пациентов, получавших препарат Бивалос® по сравнению с исходным значением - для поясничных позвонков приблизительно на 4 % в год, а для шейки бедренной кости на 2 % в год ерез 3 года увеличение показателя МПКТ составило 13-15% и 5-6%, соответственно, по данным различных исследований.

Начиная с третьего месяца терапии и в течение 3 лет наблюдения, отмечалось повышение показателей биохимических маркеров образования костной ткани (костной фракции щелочной фосфатазы и С- терминального пропептида проколлагена I типа) и снижение показателей маркеров резорбции костной ткани (поперечносвязанных С-терминального и N- терминального телопептидов в моче) по сравнению с плацебо.

Для стронция ранелата вторичным эффектом по отношению к основным фармакологическим свойствам является незначительное уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей щелочной фосфатазы, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими эффектами.

Факторами риска постменопаузального остеопороза являются сниженная костная масса, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, курение в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу.

Одним из наиболее клинически значимых осложнений остеопороза является развитие переломов, при этом риск возникновения переломов возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузального остеопороза

В ходе исследований с участием более 6,5 тысяч женщин в постменопаузе с документально подтвержденным остеопорозом изучалось действие препарата Бивалос® на предотвращение переломов.

Было показано, что применение препарата Бивалос® уменьшало относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 41 % через 3 года терапии. Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Относительный риск переломов позвонков, сопровождавшихся клиническими проявлениями (определялись как переломы с развитием болевого синдрома и/или уменьшением роста пациентки не менее чем на 1 см), снижался на 38 %. Также терапия препаратом Бивалос® по сравнению с плацебо достоверно снижала число пациенток, рост которых уменьшился на 1 см и более. Благоприятное влияние препарата Бивалос® по сравнению с плацебо было продемонстрировано и при оценке качества жизни с помощью специальной шкалы QUALIOST® и общего восприятия состояния здоровья по общей шкале SF-36.

Подтверждена эффективность применения препарата Бивалос® в отношении снижения риска возникновения новых переломов позвонков, в том числе и у пациенток, не имевших в анамнезе переломов, связанных с остеопорозом.

При ретроспективном анализе было показано, что у пациенток с отсутствием в анамнезе переломов и показателем МПКТ поясничных позвонков и/или шейки бедренной кости, свидетельствовавшим об остеопении, применение препарата Бивалос® в течение 3 лет снижало риск первого перелома позвонков на 72 %.

В группе пациенток с высоким риском переломов (значение Т-критерия МПКТ шейки бедренной кости в пределах < 3 СО) в возрасте старше 74 лет приём препарата Бивалос® в течение 3 лет уменьшал риск переломов бедренной кости на 36 % по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо.

У пациенток в возрасте старше 80 лет, по объединенным данным исследований было отмечено снижение относительного риска возникновения новых переломов позвонков на 32% за 3 года.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность применения препарата Бивалос® для лечения остеопороза у мужчин была продемонстрирована в ходе 2-х летнего клинического исследования с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (средний возраст пациентов составил 72,7 лет, среднее значение Т-балла показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника - 2,6; 28 % с переломами позвонков в анамнезе).

В ходе исследования пациенты получали кальций (1000 мг/сутки) и витамин D (800 МЕ/сутки).

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ отмечалось через 6 месяцев после начала терапии (по сравнению с плацебо).

Через 12 месяцев терапии препаратом Бивалос® показано статистически значимое увеличение среднего показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (основной критерий эффективности 5,32%; р< 0,001), сходные значения отмечались в ходе исследований по изучению действия препарата Бивалос® на предотвращение переломов у женщин в постменопаузе.

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ шейки бедренной кости и индекса МПКТ бедренной кости (р < 0,001) отмечалось через 12 месяцев после начала терапии препаратом Бивалос®.

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержатся два атома стабильного стронция и одна молекула ранеловой кислоты (органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятныефармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства). Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, включая женщин пожилого возраста. Абсорбция, распределение и связь ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы.

Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме животных и человека. Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится из организма человека почками.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25%(19-27%).

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-5 часов после разового приема 2 г препарата. Равновесная концентрация достигается через 2 недели терапии. Прием стронция ранелата вместе с пищей, пищевыми добавками и препаратами кальция уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70 % по сравнению с уровнем биодоступности при употреблении препарата через 3 часа после еды. Принимая во внимание относительно медленную сравнению с результатом, полученным вабсорбцию стронция, следует избегать приема пищи, препаратов и пищевых добавок кальция как до, так и после приёма препарата Бивалос®. Препараты и пищевые добавки витамина D не оказывают какого-либо влияния на абсорбцию стронция.

Распределение

Объем распределения стронция составляет примерно 1 л/кг. Связь стронция с белками плазмы человека низкая (25 %), при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерение концентрации стронция в биоптатах подвздошной кости больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении длительного времени (до 60 месяцев), свидетельствует о том, что концентрация стронция в костной ткани достигает плато примерно через 3 года терапии. Данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Биотрансформация

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет ферменты системы цитохрома Р450.

Элиминация

Элиминация стронция является время- и дозозависимой. Эффективный период полувыведения стронция составляет примерно 60 часов. Стронций выделяется почками и через желудочно-кишечный тракт. Плазменный клиренс стронция составляет примерно 12 мл/мин (CV 22 %), а почечный клиренс - примерно 7 мл/мин (CV 28 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике в этой целевой популяции свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и определяемым клиренсом стронция.

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере снижения клиренса креатинина (примерно на 30 % при значениях клиренса креатинина в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию плазменной концентрации стронция. В клинических исследованиях у 85 % больных клиренс креатинина составлял от 30 до 70 мл/мин, и у 6 % - менее 30 мл/мин на момент включения, при этом среднее значение клиренса креатинина составляло около 50 мл/мин. Таким образом, коррекции дозы препарата у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данные по фармакокинетике препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Тем не менее, учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать, что она не изменяется у этой группы пациентов.

Лечение тяжелого остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с высоким риском переломов с целью снижения риска переломов позвонков и бедренной кости (в том числе перелома шейки бедра), в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для лечения остеопороза.

Лечение тяжелого остеопороза у мужчин с повышенным риском переломов с целью его снижения, в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для лечения остеопороза.

Лечение остеоартроза коленного и тазобедренного суставов с целью замедления прогрессирования разрушения хряща.

Безопасность препарата Бивалос® изучалась в клинических исследованиях с участием приблизительно 8 000 пациентов.

Безопасность препарата при длительном приеме подтверждена в ходе проведения III фазы клинического исследования с участием женщин с постменопаузальным остеопорозом, длительно принимавших (продолжительность лечения достигала 60 месяцев) стронция ранелат в дозе 2 г/сутки (n = 3 352) или плацебо (n = 3 317). Средний возраст пациенток на момент включения в исследование составлял 75 лет, 23 % пациенток были в возрасте от 80 до 100 лет.

По объединенным данным исследований у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота и диарея, которые, в основном, отмечались в начале терапии, и впоследствии частота этих побочных реакций достоверно не различалась в группах, получавших плацебо и стронция ранелат.

Прекращение терапии было связано в основном с тошнотой. Не было отмечено различий по характеру нежелательных реакций между группами, независимо от возраста пациенток - моложе или старше 80 лет на момент включения в исследование.

В клинических исследованиях было показано, что ежегодная частота развития венозных тромбоэмболических осложнений в группе пациенток, получавших стронция ранелат, составила 0,7 % в течение 5 лет наблюдения при относительном риске 1,4 (95% ДИ=[1,0; 2,0]) по сравнению с группой, получавшей плацебо.

В объединенных данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, принимавших препарат Бивалос®, наблюдалось значимое увеличение частоты инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо (1,7% против 1,1%) с относительным риском 1,6 (95 % ДИ = [1,07; 2,38]).

Далее приводится список побочных реакций, отмеченных в клинических исследованиях и/или при пострегистрационном применении стронция ранелата. Частота представлена в виде следующей градации:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); не часто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); крайне редко (<1/10000) и неустановленной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: инфаркт миокарда.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, нарушение сознания. потеря памяти, головокружение, парестезия.

Нечасто: судороги.

Со стороны сосудов

Часто: венозная тромбоэмболия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея, неоформленный стул, боли в животе,

боли в области желудка и кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, запор, метеоризм.

Нечасто: поражение слизистой оболочки полости рта, в том числе стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки полости рта, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожные реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек*.

Часто: экзема

Нечасто: дерматит, аллопеция.

Редко: DRESS-синдром (см. раздел "Особые указания")***.

Очень редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз** (см. раздел "Особые указания")***.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: мышечный спазм, миалгия, боль в костях, артралгия и боль в конечностях*.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Нечасто: лимфаденопатия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Редко: недостаточность костного мозга***, эозинофилия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Психические расстройства

Чато: бессонница.

Нечасто: спутанность сознания.

Со стороны органов дыхания

Часто: гиперреактивность бронхов.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: гепатит.

Нечасто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

Общие расстройства и симптомы

Часто: периферические отеки.

Нечасто: гипертермия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), недомогание.

* При проведении клинических исследований частота появления побочных реакций была одинаковой в группе пациентов, принимавших препарат Бивалос®, и в группе, принимавшей плацебо.

**В странах Азии частота побочных реакций представлена в градации "Редко".

*** Для побочных реакций, не отмеченных в клинических исследованиях, верхний предел 95% ДИ не превышает 3/Х, где X - общий объем выборки по всем соответствующим клиническим испытаниям и исследованиям.

Лабораторные показатели

Часто: повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы (КФК), более чем в 3 раза превышавшее верхнюю границу нормы. В большинстве случаев активность КФК самостоятельно возвращалась к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос® без изменения терапии.