Бозулиф - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 100 мг: желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "100" - на другой стороне. На поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 500 мг: от светло-красного с коричневатым оттенком до красного, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "500" - на другой стороне. На поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.

Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу BCR-ABL, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lynи Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и c-Kil.

В исследованиях invitroбозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей.

На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у "голых" мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы BCR-ABL.

Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphAи В, киназы семейства Trk, киназы семейства Ахl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ЕrbВ, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Всасывание

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34%. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (t_max) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг*ч/мл.

Повышение значений AUCи С_mах бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения С_mах бозутиниба в 1,8 раза и AUCбозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак.

После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения С_mаx составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC- 3650 нг*ч/мл.

Растворимость бозутиниба в воде invitroзависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Распределение

После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека invitro(на 94%); данный показатель нe зависел от концентрации препарата.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени.

После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6).

Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества.

На долю всех трех метаболитов приходилось ≤ 5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов.

В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMО3 и FMО5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

Выведение

При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (t_1/2) составляло 35,5 ч; средний клиренс (Сl) - 63,6 л/ч.

У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы меченого препарата.

Основной путь выведения - через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.

Применение в особых популяциях

Пациенты с нарушением функции печени

Выло показано, что значения С_mах бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4 раза, 2 раза и 1,5 раза, соответственно, а значения AUCбозутиниба в плазме крови - в 2,3 раза, 2 раза и 1,9 раза, соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение значений t_1/2 бозутиниба.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUCна 35% и 60%, соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUCаналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел "Способ применения и дозы").

Значения периода полувыведения бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

Бозутиниб показан для лечения впервые диагностированного хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе (ХФ) у взрослых.

Бозутиниб показан для лечения хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе у взрослых при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ, включая иматиниб, нилотиниб или дазатиниб.

-Гиперчувствительность к бозутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

-следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-беременность, период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина (P-gp), ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT(например, антиаритмическис препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), а также у пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (недавние состояния или острые).

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Беременность

Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода.

Лактация

Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие лекарственные средства экскрeтируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

По 14 таблеток в блистере из ПВХ/Аклар/ПВХ и алюминиевой фольги.

По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.