Дальнева - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 5 мг + 4 мг: Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки с фаской, белого или почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 4 мг: Капсуловидные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, белого или почти белого цвета.

Таблетки 5 мг + 8 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской, белого или почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 8 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской и риской на одной стороне, белого или почти белого цвета.

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), или кининаза II, является экзопептидазой, который осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов.

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях invitro.

Артериальная гипертензия

Периндоприл является препаратом для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) в положении "лежа" и "стоя".

Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Как правило, приём периндоприла увеличивает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом не изменяется.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального антигипертензивного эффекта.

Снижение АД достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает эффекта "рикошета".

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Эффективность применения периндоприла у пациентов (12218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90% участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации.

Большинство пациентов получили помимо исследуемого препарата стандартную терапию, включая антиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.

Терапия периндоприлом третбутиламином в дозе 8 мг/сут, один раз в день (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении комбинированной конечной точки на 1,9% у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2% по сравнению с группой плацебо.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина II (АРА II).

Проводилось клиническое исследование с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

По данным исследований не выявлено значимого положительного влияния комбинированной терапии на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией.

Принимая во внимания схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов.

Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо, также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Амлодипин

Амлодипин - блокатор "медленных" кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

-вызывает расширение периферических артериол, уменьшая ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом не изменяется, потребность миокарда в кислороде снижается;

-вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "стоя" и "лежа" в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем, развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, увеличивает время до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента STна 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина под язык.

Амлодипин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов и не влияет на концентрацию липидов плазмы крови.

Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Результаты оценки эффективности свидетельствуют о том, что прием амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведении процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Сердечная недостаточность

Результаты гемодинамических исследований, а также результаты клинических исследований с участием пациентов с ХСН II-IVфункционального класса по классификации NYHAпродемонстрировали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, основываясь на данных по переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомах.

У пациентов с ХСН III-IVфункционального класса по классификации NYHA, на фоне приема дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ, было показано, что прием амлодипина не приводит к повышению риска смертности или смертности и заболеваемости, связанной с сердечной недостаточностью.

Результаты долгосрочных исследований у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHAбез клинических симптомов ИБС или объективных данных, свидетельствующих о наличии ИБС, на фоне приёма стабильных доз ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков показали, что прием амлодипина не оказывает влияния на показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У данной популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии отека легких.

Профилактика инфаркта миокарда

Эффективность и безопасность применения амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут, ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5- 25 мг/сут в качестве препарата "первой линии" изучалась у пациентов с мягкой или умеренной степенью АГ и, по крайней мере, одним из дополнительных факторов риска коронарных осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный более чем за 6 месяцев до включения в исследование, или иное подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза, сахарный диабет, сывороточная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) менее 35 мг/дл, гипертрофия левого желудочка по данным электрокардиографии или эхокардиографии, курение.

Основной критерий оценки эффективности - комбинированный показатель частоты летальных исходов от ИБС и частоты нефатального инфаркта миокарда. Существенных различий между группами амлодипина и хлорталидона по основному критерию оценки выявлено не было. Частота развития сердечной недостаточности в группе амлодипина была существенно выше, чем в группе хлорталидона - 10,2% и 7,7% соответственно, общая частота летальных исходов в группе амлодипина и хлорталидона существенно не различалась.

Периндоприл/амлодипин

Эффективность при длительном применении амлодипина в комбинации с периндоприлом и атенолола в комбинации с бендрофлуметиазидом у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с АГ и по меньшей мере 3 из дополнительных факторов риска: гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз периферических артерий, ранее перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, общий холестерин/ХС-ЛПВП ≥ 6, раннее развитие ИБС у ближайших родственников изучалась в исследовании ASCOT-BPLA.

Основной критерий оценки эффективности - комбинированный показатель частоты нефатального инфаркта миокарда (в том числе, безболевого) и летальных исходов ИБС.

Частота осложнений, предусмотренных основным критерием оценки, в группе амлодипина/периндоприла была на 10% ниже, чем в группе атенолола/бендрофлуметиазида, однако это различие не было статистически достоверным.

В группе амлодипина/периндоприла отмечалось достоверное снижение частоты осложнений, предусмотренных дополнительными критериями эффективности (кроме фатальной и нефатальной сердечной недостаточности).

Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении препарата Дальнева® существенно не отличается от таковой при применении монопрепаратов.

Периндоприл

После приёма внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме крови в течение 1 часа. Период полувыведения (Т_1/2) периндоприла из плазмы крови составляет приблизительно 1 час.

Периндоприл не обладает фармакологической активностью, является пролекарством.

Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Максимальная концентрация периндоприлата (С_maх) в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.

Приём пищи уменьшает биодоступность периндоприла, поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приёмом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от величины принятой внутрь дозы.

Объём распределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет 20% и зависит от его концентрации. Периндоприлат выводится почками, Т_1/2 несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, поэтому равновесная концентрация достигается в течение 4 дней после приёма внутрь.

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью, поэтому наблюдение за такими пациентами должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови.

Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменена у пациентов с циррозом печени: печёночный клиренс уменьшается в два раза, но количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется.

Амлодипин

Амлодипин хорошо всасывается при приёме внутрь в терапевтических дозах и достигает С_maх в плазме крови через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объём распределения - примерно 21 л/кг. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Исследования в условиях invitroпоказали, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.

Конечный Т_1/2 из плазмы крови - 35-50 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Примерно 60 % принятой дозы выводится почками, 10% - в неизмененном виде.

Пациенты пожилого возраста: время достижения С_maх (ТС_maх) в плазме крови одинаково у пациентов пожилого возраста и молодых. Имеется тенденция к снижению клиренса амлодипина у пациентов пожилого возраста, что сопровождается увеличением площади под кривой "концентрация-время" (AUC). Рекомендуемый режим дозирования для пациентов пожилого возраста такой же, как для пациентов более молодого возраста, хотя увеличение дозы должно проводиться с осторожностью.

Печеночная недостаточность: Т_1/2 амлодипина удлиняется у пациентов с нарушениями функции печени.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

Периндоприл

-Повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ.

-Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в том числе на фоне приема других ингибиторов АПФ).

-Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.

-Беременность (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"),

-Одновременное применение с алискирен-содержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Фармакодинамика").

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Амлодипин

-Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина.

-Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).

-Шок (включая кардиогенный).

-Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты).

-Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Дальнева®

-Все противопоказания, связанные с периндоприлом и амлодипином, приведенные выше относятся также и к комбинированному препарату Дальнева®.

-Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

-Почечная недостаточность (клиренс креатинина [КК] менее 60 мл/мин).

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), аортальный и/или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), стенокардия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), одновременное применение индукторов и/или ингибиторов изофермента CYP3A4, артериальная гипотензия, синдром слабости синусового узла, пожилой возраст, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной функционирующей почки, системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, применение дангролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и препаратов лития, гиперкалиемия, хирургическое вмешательство/общая анестезия, применение у пациентов негроидной расы, проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран - риск развития анафилактоидных реакций, перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с помощью декстран сульфата, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки (отсутствие клинических данных).

Препарат Дальнева® противопоказан при беременности.

Препарат Дальнева® не рекомендован для применения в период грудного вскармливания. Необходимо оценить значимость терапии дли матери, чтобы принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.

Беременность

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности (см. раздел "Особые указания"). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместре беременности (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат Дальнева® и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности. При установлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион. замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния черепа и функции почек плода/ребенка.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах. Применение при беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и когда заболевание несёт больший риск для матери и плода.

Период грудного вскармливания

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения нериндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей. Отсутствуют данные относительно экскреции периндоприла с грудным молоком.

Амлодипин

Отсутствуют данные относительно экскреции амлодипина с грудным молоком. Решение о продолжении/прекращении терапии или грудного вскармливания следует принимать учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от приема амлодипина для матери.

Влияние на фертильность

Периндоприл

Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших БМКК были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы:

очень редко: лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение гемоглобина и гематокрита.

Со стороны иммунной системы:

нечасто: крапивница.

Метаболические нарушения:

нечасто: увеличение массы тела, уменьшение массы тела;

очень редко: гипергликемия; частота неизвестна: гипогликемия.

Со стороны нервной системы:

часто: сонливость, головокружение, головная боль, парестезия, вертиго;

нечасто: бессонница, лабильность настроения, нарушение сна, тремор, гипестезия;

очень редко: периферическая нейропатия, спутанность сознания;

частота неизвестна: экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органов чувств:

часто: нарушения зрения (в том числе диплопия), шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто: ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, выраженное снижение АД;

нечасто: обморок, аритмия (в том числе, брадикардия, желудочковая тахикардия и мерцательная аритмия);

редко: боль за грудиной;

очень редко: стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, инсульт, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, васкулит.

Со стороны дыхательной системы:

часто: одышка, кашель;

нечасто: ринит, бронхоспазм;

очень редко: эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы:

часто: боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор;

нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение вкусового восприятия, изменение ритма дефекации (в том числе диарея и запор);

очень редко: панкреатит, гиперплазия десен, гастрит, гепатит, холестатическая желтуха, цитолитический или холестатический гепатит.

Со стороны кожных покровов:

часто: кожный зуд, кожная сыпь;

нечасто: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек полости рта, языка, голосовых складок и/или гортани, алопеция, геморрагическая сыпь, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение;

очень редко: отек Квинке, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

часто: спазмы мышц, мышечные судороги;

нечасто: артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы:

нечасто: нарушение мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность;

очень редко: острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы:

нечасто: импотенция, гинекомастия.

Прочие:

очень часто: отеки;

часто: астения, повышенная утомляемость;

нечасто: боль в грудной клетке, недомогание.

Лабораторные показатели:

редко: повышение концентрации билирубина в плазме крови;

очень редко: повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови: аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (наиболее часто - в сочетании с холестазом);

частота неизвестна: повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Дополнительные данные по амлодипину: зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома при применении БМКК.