Эндоксан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Белый кристаллический порошок.

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к производным азотистого иприта.

Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Содержание циклофосфамида и его метаболитов в крови после однократного внутривенного введения существенно снижается в течение 24 часов, хотя некоторые количества могут быть обнаружены в плазме до 72 часов.

Циклофосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo.

Содержание препарата в крови после внутривенного введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием при участии микросомальных ферментов печени, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-гидроксицикло-фосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие нетоксическим действием. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25 % введенной дозы выводится почками в неизменном виде, а также с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей.

Эндоксан® может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии. Кондиционирование перед трансплантацией костного мозга: тяжелая апластическая анемия, острый миело или лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз лейкоз. Острый или хронический лимфобластный/лимфоцитарный и миелогенный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга.

Эндоксан® применяется при герминогенных опухолей, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан® применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерунефрита (например, с нефротическим синдромом), миастения gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера и лечение реакции отторжения трансплантата.

• Повышенная чувствительность к циклофосфамиду в анамнезе.
• Тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно пациенты, которым назначали цитотоксические средства и/или радиотерапию).
• Цистит.
• Задержка мочеиспускания.
• Беременность и период кормления грудью.
• Активные инфекции.

Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что циклофосфамид, может обладать генотоксическим действием и применение беременными женщинами может повредить развитию плода. При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу прерывания беременности. После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии Эндоксаном® может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода.

Так как Эндоксан® попадает в грудное молоко, следует прервать грудное вскармливание во время лечения препаратом.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%, <10%); нечасто (> 0,1%, <1%); редко (> 0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, часто - фебрильная нейтропения, нечасто - тромбоцитопения, анемия, очень редко - гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 дни лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом. Анемия обычно не развивается до тех пор, пока не будет проведено нескольких циклов лечения. Более тяжёлую миелосупрессию следует ожидать у пациентов, которым ранее назначалась химио- и/или радиотерапия, и у пациентов с почечной недостаточностью.

Существует ряд осложнений, таких как, тромбоэмболия, ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание) или гемолитико-уремический синдром, которые также могут вызываться основным заболеванием, но частота которых может возрастать при проведении химиотерапии, включающей Эндоксан.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, мукозит, нечасто - анорексия, редко - стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, дегидратация, расстройства функции - печени, гепатит, очень редко - асцит, изъязвление, геморрагический колит, острый панкреатит, облитирующий эндофлебит печеночных вен, гепатомегалия, желтуха, активизация вирусного гепатита. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в монотерапии, у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция (рост волос начинается после завершения лечения препаратом, редко - сыпь, дерматит, воспаление кожи, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, ногтей, подошв стоп, зудящее воспаление эритема, пигментация кожи и изменение ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит, макрогематурия, очень редко - субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстециональное воспаление, фиброз, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия. Геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (в редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу). Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом.

При применении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции, почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции, нечасто - пневмония, сепсис, очень редко - септический шок. У больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тахикардия, редко - аритмия, желудочковая аритмия, наджелудочковая аритмия, очень редко фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков, стенокардия, инфаркт миокарда, остановка, сердца, миокардит, перикардит. Кардиотоксичность отмечалась при введении высоких доз (120-240 мг/кг) препарата и/или в комбинации с другими картиотоксическими, лекарственными препаратами, например, антрациклинами и пентостатином. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие, к летальному исходу, эпизоды хронической сердечной недостаточности, обусловленные геморрагическим миокардитом. Индуцированная циклофосфамидом кардиотоксичность проявляется широким спектром эффектов от небольших изменений кровяного давления, изменений ЭКГ и аритмий до вторичной кардиомиопатии со сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и сердечной недостаточности, которые в очень редких случаях могут приводить к летальному исходу.

Клинические симптомы циклофосфамидной кардиотоксичности могут проявляться, например, болью в груди и приступами стенокардии.

Сообщалось о редких случаях желудочковой, наджелудочковой аритмий. Очень редко при проведении терапии Эндоксаном® возможно развитие фибрилляций предсердий или желудочков и остановка сердца. Сообщалось об очень редких случаях миокардита, перикардита и инфаркта миокарда. Усиление кардиотоксического действия также может возникать после предшествующей радиотерапии области сердца.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, отдышка, кашель, пневмонит (в т.ч. интерстициальный), хронический интерстициальный фиброз легких, токсический отек легких, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс синдром, гипоксия, легочная гипертензия. Фиброз лёгких с поздним началом может быть необратимым и приводить к смертельному исходу.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушение сперматогенеза, нарушение овуляции, аменорея, редко - стойкая олигоспермия, азооспермия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко вторичные опухоли, рак мочевого пузыря/миелодисплатические изменения, рак мочевыводящих путей, острый лейкоз; очень редко - синдром лизиса опухоли.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности, очень редко - анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - расстройства овуляции, сниженные концентрации женских половых гормонов, редко - необратимые нарушения овуляции, очень редко синдром неадекватной секреции АДГ (антидиуретического гормона).

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, очень редко - судороги, парастезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, спутанность сознания.

Расстройства зрения: редко - нечёткое зрение, очень редко - нарушение зрения, конъюнктивит и отек глаз в связи с гиперчувствительностью.

Со стороны сосудистой системы: редко - кровотечение, очень редко - тромбоэмболия изменение артериального давления.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - рабдомиолиз, спазм.

Местные реакции: очень часто - лихорадка, часто - озноб, астеническое состояние, утомляемость, слабость, недомогание, редко - боль в груди, очень редко - головная боль, боль, реакции в области введения, флебит, полиорганная недостаточность.

Травматические поражения и осложнения, обусловленные процедурой: очень редко - ретроспективный лучевой дерматит.

Эндоксан®, 200 мг. Белый кристаллический порошок во флаконах из бесцветного стекла (тип I или тип III, ЕР) вместимостью 20 мл с серыми пробками с колпачком: низ - алюминий, верх - синий.

Эндоксан®, 500 мг. Белый кристаллический порошок во флаконах из бесцветного стекла (тип I или тип III, ЕР) вместимостью 50 мл с серыми пробками с колпачком: низ - алюминий, верх - красный.

Эндоксан®, 1000 мг. Белый кристаллический порошок во флаконах из бесцветного прозрачного стекла (тип I или тип III, ЕР) вместимостью 75 мл с серыми пробками с колпачком: низ - алюминий, верх - серый.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.