Эйлеа - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgGl).

Афлиберцепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; СНО) по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A(сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и PIGF(плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGFрецепторов.

Механизм действия

Сосудистый эндотелиальный фактор роста A (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) являются членами семейства VEGFангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGFдействует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGFсвязывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-А этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGFможет проявлять синергизм с VEGF-А, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Фармакодинамические эффекты

Неоваскулярная ("влажная" форма) возрастная макулярная дегенерация ("влажная" форма ВМД)

"Влажная" форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® при "влажной" форме ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа® (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах:

1)Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (Эйлеа® 2q8);

2)Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 2q4);

3)Эйлеа® 0,5 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 0,5q4);

4)Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5q4).

В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, около 63 % (1139 из 1817) - в возрасте 75 лет или старше.

На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW1 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1 % пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.

В исследовании VIEW2 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6 % пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.

В обоих исследованиях было показано, что Эйлеа® и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 недели, сопоставимы по клинической эффективности.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в Таблице 1.

Таблица 1: Оценка эффективности на 52-й и 96-й неделе; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2

У пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (одна инъекция в месяц в течение трех последовательных месяцев, затем одна инъекция каждые 2 месяца), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц. Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й неделе, при этом 2-4 % пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов - по крайней мере одна инъекция с интервалом лечения один месяц.

В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)

При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGFсвязана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUSи GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа® каждые 4 недели (217 пациентов) (группа Эйлеа® 2q4), или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52 % пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18 % (38 из 217) - в возрасте 75 лет или старше.

После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа" в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го месяца. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в Таблице 2 и на Рисунке 1.

Таблица 2: Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUSи GALILEOна 24-й, 52-й и 76/100-й неделе.

1)СО: стандартное отклонение

2)В исследовании COPERNICUSпациенты контрольной группы могли получать Эйлеа® по необходимости (PRN) каждые 4 недели в течение периода с 24 по 52 неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.

3)В исследовании COPERNICUSи контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 недели с 52 по 96 неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.

4)В исследовании GALILEOс 52 по 68 неделю и контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в том числе гемиретинальную окклюзию центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент), или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (группа активного контроля).

В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58 % пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23 % (21 из 91) - в возрасте 75 лет или старше.

Начиная с 12-й недели, пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию, называемую "терапией спасения" с минимальным интервалом 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать "терапию спасения" препаратом Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 8 недель.

В исследовании VIBRANTпервичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе Эйлеа* превосходил показатель в группе активного контроля.

В исследовании VIBRANTвторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа®. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й месяц, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.

Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали "терапию спасения" препаратом Эйлеа® (группа Активный контроль / Эйлеа* 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й недели по 52-ю неделю.

Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANTприведено в Таблице 3 и на Рисунке 2.

1)СО: стандартное отклонение

2)Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа® был увеличен до 8 недель в течение периода с 24-й по 48-ю неделю.

3)Начиная с 24 недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать "терапию спасения" препаратом Эйлеа® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим "терапии спасения" препаратом Эйлеа® - Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.

У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа® отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й неделе уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS(ОЦВС):-457 микрон относительно -145 микрон,

GALILEO(ОЦВС): -449 микрон относительно -169 микрон, VIBRANT(ОВЦВС):-280 микрон относительно -128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100 недель в исследовании COPERNICUS, до 76 недель в исследовании GALILEOи до 52 недель в исследовании VIBRANT.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

Диабетический макулярный отек является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у пациентов с диабетическим макулярным отеком оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы Эйлеа® в двух исследованиях (VIVID-DMEи VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1:

1)Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев;

2)Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели;

3)лазеркоагуляция в макуле (активный контроль).

В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47 % пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9 % (52 из 576) - в возрасте 75 лет или старше. Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет II типа.

Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах Эйлеа® могли получать лазеркоагуляцию, а пациенты в контрольной группе - терапию препаратом Эйлеа®.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое в группах Эйлеа" 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и Эйлеа" 2 мг каждые 4 недели было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.

Подробное описание результатов исследований VIVID-DMEи VISTA-DMEприведено в Таблице 4 и на Рисунке 3.

Таблица 4: Оценка эффективности на 52-й и 100-й неделе в исследованиях VIVID-DMEиVISTA-DME

В исследованиях VIVID-DMEи VISTA-DME36 (9%) и 197 (43 %) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGFтерапию, с периодом отмывки 3 месяца и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGFтерапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME217 (70,7 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции препарата Эйлеа® в оба глаза до 100-й недели; в исследовании VIVID-DME97 (35,8 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции различных анти-VEGFпрепаратов в другой глаз.

Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.

Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа®, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS)). В исследованиях VIVID-DMEи VISTA-DMEсреднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й неделе было статистически значимо больше в группе препарата Эйлеа® по сравнению с группой лазерной терапии: -192,4 микрон и -183,1 микрон в группе препарата Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и -66,2 микрон и -73,3 микрон в группе лазерной терапии, соответственно.

В исследованиях VIVID-DMEи V1STA-DMEулучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSSоценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73,7 % пациентов в исследовании VIVID-DMEи у 98.3 % пациентов в исследовании VISTA-DME.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.netProtocolТ) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекций, что схоже с полученным количеством доз в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID-DMEи VISTA-DME, в то время как общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании ProtocolТ была сравнима с эффективностью в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID-DMEи VISTA-DME. В исследовании ProtocolТ наблюдалось улучшение в среднем на 13,3 букв, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая АТС (артериальные тромбоэмболические события)) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID-DMEи VISTA-DME.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением "лаковых трещин", являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у ранее не проходивших лечение пациентов с миопической хориоидальной неоваскуляризацией оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследованииMYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа® интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й недели. Начиная с 24-й недели пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа®. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива. Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа®. В исследование были включены пациенты в возрасте от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36 % (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10 % (9 из 91) - в возрасте 75 лет или старше. Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа® по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели.

Подробное описание результатов исследования MYRRORприведено в Таблице 5 и на Рисунке 4.

Таблица 5: Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR

1)СО: стандартное отклонение

В исследовании MYRRORу пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (одна инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й неделе было статистически значимо превосходящим в группе препарата Эйлеа® (-79 и -4 микрон для группы препарата Эйлеа* 2 мг и контрольной группы, соответственно) и сохранялось до 48-й недели. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.

Препарат Эйлеа® вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.

Всасывание

После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной "влажной" формой ВМД максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта (системная Сmах) в течение 1-3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054), и были неопределимы через две недели после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.

Распределение

Средние максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта примерно в 50-500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGFв системном кровотоке на 50 % на животных моделях, у которых изменения артериального давления наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF(2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения артериального давления, маловероятно.

Величина средней Сmах свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической XНBнаходилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 недель, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.

Метаболизм

Поскольку Эйлеа® - белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.

Выведение

Свободный афлиберцепт связывается с VEGFс образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Дети

Препарат Эйлеа® не применяется у данной группы пациентов по показаниям "влажная" форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ.

Пациенты с нарушением функции почек

Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих препарат Эйлеа®, не проводилось.

Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40 % пациентов с нарушениями функции почек (24% - легкой степени, 15% - умеренной степени и 1 % - тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 недель различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.

Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO, у пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DMEи у пациентов с миопической ХНВ в исследовании MYRROR.

Препарат Эйлеа® показан взрослым пациентам для лечения:

- неоваскулярной ("влажной" формы) возрастной макулярной дегенерации ("влажной" формы ВМД);

- снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС));

- снижения остроты зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО);

- снижения остроты зрения, вызванного миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ).

- Повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

- активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;

- активное тяжелое внутриглазное воспаление;

- беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

- возраст до 18 лет.

- При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат Эйлеа® при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст.) (см. раздел "Особые указания");

- у пациентов, перенесших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев (при лечении ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ) (см. раздел "Особые указания");

- у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (см. раздел "Особые указания").

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. раздел "Особые указания").

Беременность

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбрио-фетотоксичность (см. раздел "Особые указания").

Несмотря на то, что системная экспозиция после внутриглазного введения препарата Эйлеа® очень мала, препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.

Препарат Эйлеа® не рекомендуется применять при грудном вскармливании (см. раздел "Особые указания"). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии препаратом Эйлеа®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Фертильность

Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учетом очень низкой системной экспозиции.

3102 пациента, принимавших участие в восьми исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2501 пациент получал рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные глазные нежелательные реакции, возникшие в исследуемом глазу и связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 1900 интравитреальных инъекций препарата Эйлеа® и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение внутриглазного давления (см. раздел "Особые указания").

Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере, у 5 % пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа®) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (25 %), снижение остроты зрения (11 %), боль в глазу (10 %), катаракту (8 %), повышение внутриглазного давления (8 %), отслойку стекловидного тела (7 %) и плавающие помутнения стекловидного тела (7 %).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в восьми исследованиях III фазы при лечении по показаниям "влажная" форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и с системно-органным классом. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000), очень редко (< 1/10 000).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность* * *

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто: снижение остроты зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу.

Часто: разрыв пигментного эпителия сетчатки*, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока.

Нечасто: эндофгальмит**, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, взвесь форменных элементов крови в передней камере, отек роговицы.

Редко: слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

* Состояния, связанные, как известно, с "влажной" формой ВМД. Наблюдались только в исследованиях с "влажной" формой ВМД.

** Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.

*** В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях - тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

Описание отдельных нежелательных реакций

В исследованиях III фазы при "влажной" форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и препарат Эйлеа®. Артериальные тромбоэмболические события (АТС) являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТС, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального введения ингибиторов VEGF.

В клинических исследованиях препарата Эйлеа® у пациентов с "влажной" формой ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВЦВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТС. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп.

Как и все терапевтические белки, препарат Эйлеа® обладает иммуногенным потенциалом.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.