Феморикс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалитель­ными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина denovo.Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина denovo.Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых иссле­дований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день в среднем приводил к незна­чительному снижению количества лимфоцитов, менее чем на 0,3 х 10⁹/л, что было отме­чено в течение первых 3-х месяцев лечения. Достигнутые уровни сохранялись до оконча­ния лечения.

Влияние на интервал QТ

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых доб­ровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстриро­вал потенциала к удлинению интервала QTcFпо сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней грани­цей 90%-го доверительного интервала, равной 6,45 мс.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное сниже­ние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10% в группе терифлуномида по сравнению с пла­цебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSOи TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема те­рифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSOдля прие­ма 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (n=363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональ­да (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего ис­следованию, или как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) составлял≤ 5,5. Средний возраст популяции ис­следования - 37,9 лет. Большинство пациентов имели ремиттирующую форму рассеянно­го склероза (91,5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным про­грессирующим (4,7 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование 1,4, при этом исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний исходный балл EDSS- 2,50: исходно у 249 пациентов (22,9%) балл EDSSсоставлял более 3,5. Средняя продолжительность заболевания с мо­мента появления первых симптомов - 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принима­ло препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет пе­ред включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWERдля приема 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n=389). Длительность лечения со­ставила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установ­ленный диагноз рассеянный склероз (основанный на критерии МакДональда (2001)), ре­цидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод ре­цидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед иссле­дованием. При включении пациенты имели оценку по расширенной шкале инвалидизации EDSS (ExpandedDisabilityStatusScale) ≤ 5,5.

Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели ре­цидивирующий ремитирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациен­тов с вторичным прогрессирующим (0.8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассе­янным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включени­ем в исследование - 1,4. Средний исходный балл EDSS- 2,50. Средняя продолжитель­ность заболевания с момента появления первых симптомов - 8 лет.

Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболе­вания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Главные результаты (для указанной дозы, популяция ITT)

1.BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:

Значимый эффект терапии терифлуномидом отмечен в отношении обострений и подтвер­жденной за 3 месяца прогрессии нетрудоспособности в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания в исследовании TEMSO(n=127). В соответствии с дизайном ис­следования высокая активность заболевания была определена как 2 или более рецидива в течение года и наличие одного или более очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ го­ловного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TEMSOне проводился, по­скольку не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечаю­щих на полный и достаточный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета- интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ черепных нервов или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых скорость воз­никновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

TOPIC- это двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, в ходе которого оце­нивали назначаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпи­зода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, по­лучающие 7 мг (n=205) или 14 мг (п=216) терифлуномида или плацебо (n=197). Риск вто­рого клинического обострения на протяжении 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (соотношение рисков: 0,57, 95% до­верительный интервал: 0,38 - 0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе исследова­ния TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при ремиттирующем рассеянном склерозе (в том числе при раннем ремиттирующем рассеянном склерозе с первым клини­ческим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагах различной давности и локализации). Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожной формы интер­ферона бега-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рам­ках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель, максимальная - 114 недель. Риск неэффективности терапии (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) стал первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг - 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффективность (3,6%), другие причины (4,5%) и потеря дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а - 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не превосходил интерферон бета-1а по влиянию на первичную конечную точ­ку. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Ка­плана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у де­тей в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют.

Всасывание

Средний период достижения максимальных концентраций в плазме составляет от 1 до 4 часов после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%).

Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида. На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитан­ных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечается мед­ленное приближение к равновесной концентрации (т.е. приблизительно 100 дней (3,5 ме­сяца) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемая норма накопле­ния AUCпревышает исходную приблизительно в 34 раза.

Распределение

Терифлуномид активно связывается с белками плазмы (>99%), вероятно, с альбумином и, по большей части, распределяется в плазме.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, опре­деляемым в плазме.

Терифлуномид выделяется в желудочно-кишечный тракт, в основном с желчью, в неизме­ненном виде. Период полувыведения после многократного приема составляет 19 дней. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организ­ма составляет 30,5 мл/ч.

Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощью приема колестирамина в дозе 4 г 3 раза в день; колестирамина 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля два раза в день после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие колестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависеть от переносимости у пациента. При плохой переносимости колестирамина в дозе 8 г три раза в день можно ис­пользовать дозу 4 г три раза в день. В качестве альтернативы можно также использовать активированный уголь (препарат необязательно принимать 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме).

Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ.

Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беремен­ность.

Кормление грудью.

Женщины с сохранным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции, и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0,02 мг/л.

Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.

Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую ане­мию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению.

Тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.

Тяжелые активные инфекции.

Тяжелая гипопротеинемия.

Возраст до 18 лет.

Беременность

Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследова­ния на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Терифлуномид не рекомендован во время беременности. Беременным женщинам следует рекомендовать воспользоваться процедурой ускоренного выведения для быстрого сниже­ния концентрации терифлуномида в плазме.

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный се­рьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные средства контрацеп­ции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достиже­ния концентрации препарата в плазме не более 0,02 мг/л (обычно период составляет 8 ме­сяцев). В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо срочно информировать врача об этом и выполнить тест на беременность. В случае поло­жительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с бере­менностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае, если концен­трация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется повторить процедуру ускоренной элимина­ции.

Женщинам, стремящимся к беременности, следует рекомендовать воспользоваться проце­дурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме. В связи с индивидуальными отклонениями в клиренсе лекарственного препарата может потребоваться контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение 2-х лет после прекращения терапии. Процедуру ускоренного выведения можно также использо­вать в любое время после прекращения терапии терифлуномидом.

Процедура ускоренной элиминации:

-Колестирамин в дозе 8 г 3 раза в день на протяжении 11 дней, или в случае плохой пере­носимости этой дозы можно использовать дозу 4 г колестирамина 3 раза в день.

-Альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.

Грудное вскармливание

Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли этот лекарственный препарат в грудное молоко у жен­щин. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко, а также в связи с вероятностью развития серьезных нежелательных реакций, связанных с действием терифлуномида, у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема лекарственного препарата с учетом степени необходимости лекарственного препарата для матери.

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности со стороны мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.

Внутрь. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пи­щи. Рекомендованная доза составляет 14 мг в день.

Краткое описание профиля безопасности

Суммарно в различных исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациен­тов (1155 принимали терифлуномид в дозе 7 мг и 1112 - в дозе 14 мг). Средняя продолжи­тельность применения препарата составила около 672 дней в четырех плацебо- контролируемых исследованиях с участием пациентов с рецидивирующими формами рас­сеянного склероза (РРС). В плацебо-контролируемых исследованиях приняли участие по 1045 и 1002 пациента в группах 7 и 14 мг терифлуномида соответственно, и по 110 паци­ентов в каждой группе в одном исследовании с активным препаратом сравнения. Терифлуномид - основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть ис­пользована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом. Объединённые данные плацебо-контролируемых исследований основывались на опыте применения терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирующими фор­мами рассеянного склероза. Среди этих пациентов наиболее часто сообщаемыми нежела­тельными реакциями на фоне лечения терифлуномидом были: головная боль, диарея, по­вышение уровня АЛТ. тошнота и алопеция. В целом, головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкими или умеренными, преходящими и редко приводили к прекраще­нию лечения.

Нежелательные реакции с частотой > 1 %, чем при приеме плацебо, отмеченные при при­еме терифлуномида в дозировке 7 и 14 мг в ходе плацебо-контролируемых исследований, приведены ниже. Частоту определяли следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, <1/10); нечастые (≥ 1/1000, <1/100); редкие (≥ 1/10000, <1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

*только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида

описание отдельных нежелательных реакций

алопеция

алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13,9% пациен­тов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5,1% пациентов, прини­мавших плацебо. большая часть случаев была описана как диффузное или генерализован­ное поражение всего скальпа (без полной потери волос). в большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, со спонтанным выздоров­лением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. 1,3% участников прекратили терапию в связи с развитием алопеции в группе терифлуномида по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

нежелательные реакции со стороны печени

в плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:

вгн - верхняя граница нормы

в группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще по сравнению с плацебо наблю­далось увеличение активности трансаминазы алт менее или равное 3 вгн. процент па­циентов, у которых отмечалось повышение алт выше 3-х вгн, был сопоставим во всех группах. повышение уровня алт отмечалось в основном в первые шесть месяцев лече­ния. после прекращения лечения активность фермента алт возвращалась к норме. время до нормализации активности фермента алт варьировало от нескольких месяцев до не­скольких лет.

влияние на артериальное давление

в плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:

повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. отмечено у 19,9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 15,5% на фоне плацебо;

повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. отмечено у 3,8% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 2,0% на фоне плацебо;

повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. отмечено у 21,4% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 13,6% на фоне плацебо.

инфекции

в плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюда­лось увеличения количества случаев серьезных инфекций (2,7% в сравнении с 2,2% в группе плацебо). серьезные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2 % случаев в каждой группе.

наблюдались серьезные инфекционные реакции, включая сепсис. в некоторых случаях был отмечен смертельный исход.

гематологические эффекты

в плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюда­лось умеренное уменьшение количества лейкоцитов (< 15% от исходного уровня, в основ­ном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). в то же время, у некоторых па­циентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. данная неже­лательная реакция происходила в ходе первых 6 недель. затем, на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалось на достигнутом уровне (< 15% уменьшения от исходного уровня). влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.

периферическая нейропатия

в плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии, включая полинейропатию и мононейропатию (синдром запястного канала), в сравнении с плацебо. в основных плаце­бо-контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная ис­следованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% (4 пациента из 898) в группе плацебо. лечение было прервано у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших те­рифлуномид в дозе 14 мг. выздоровление после прекращения лечения было зафиксирова­но у 4 из этих пациентов.

новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

в клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. риск возникновения злокаче­ственных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.

По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 3 или 5 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 2, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.