Галвус - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

От белого до светло-желтого цвета, круглые, гладкие таблетки со скошенными краями, с гравировкой “NVR" на одной стороне и “FB” на другой стороне.

Механизм действия

Вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4). Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 (>90%) вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина.

Фармакодинамика

При применении вилдаглиптина в дозе 50-100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) отмечается улучшение функции β-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц без СД (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5795 пациентов с СД 2 типа в течение 52 недель в монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbAlc) и глюкозы крови натощак.

При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение концентрации HbA1cв сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев у пациентов с СД 2 типа с нарушением функции почек средней (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30, <50 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени отмечалось клинически значимое снижение концентрации HbA1cпо сравнению с плацебо.

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с/без метформина и инсулином (средняя доза 41 ЕД/сут) было продемонстрировано снижение показателя HbA1c на 0,77% от исходного среднего значения 8,8% со статистически достоверной разницей с плацебо 0,72%. Частота гипогликемии в группе вилдаглиптина сравнима с таковой в группе плацебо. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформипом (≥1500 мг/сут) и глимепиридом (≥4 мг/сут) было показано статистически значимое снижение уровня HbA1c на 0,76% от исходного среднего значения 8,8%.

Всасывание

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1,75 часа после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_mах на 19% и увеличение времени ее достижения до 2,5 часов. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC).

Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_mахи AUCв терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение

Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит, предположительно, экстраваскулярно, объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л.

Метаболизм

Основным путем выведения вилдаглиптина является биотрансформация. В организме человека 69% дозы препарата подвергается биотрансформации. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В доклинических исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз вилдаглиптина. Вилдаглиптин метаболизируется без участия изоферментов цитохрома Р₄₅₀. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р₄₅₀ (CYP), не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р₄₅₀.

Выведение

После приема препарата внутрь около 85% дозы выводится почками и 15% - через кишечник. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При внутривенном введении средний период полувыведения достигает 2 часов, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Период полувыведения (Т_1/2) после приема внутрь составляет около 3 часов, независимо от дозы.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести (6-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20% и 8% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Увеличение или уменьшение максимальной биодоступности вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUCвилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно. AUCметаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2, и 7,3 раза, а метаболита BQS867 - в 1,4, 2,7, и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

При применении препарата у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3% при длительности процедуры более 3-4 часов).

Применение у пациентов в возрасте ≥ 65 лет

Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение С_mах на 18%) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Применение у пациентов в возрасте ≤18 лет

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):

-в качестве монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физических упражнений у пациентов с противопоказанием к применению метформина или в случае неэффективности метформина;

-в комбинации с метформином в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений;

-в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производным сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или с инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;

-в составе тройной комбинированной терапии: в комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином, у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины иметформином на фонедиетотерапии и физических упражнений и не достигших адекватного контроля гликемии;

-в составе тройной комбинированной терапии: в комбинации с инсулином и метформином, у пациентов, ранее получавших инсулин и метформин на фоне диетотерапии и физических упражнений и не достигших адекватного контроля гликемии.

- Повышенная чувствительность к вилдаглиптину и любым другим компонентам препарата;

-наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-беременность, грудное вскармливание (в связи с недостатком соответствующих данных);

-сахарный диабет 1 типа;

-острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией. Лактоацидоз (в том числе и в анамнезе);

- нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью "печеночных" ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 3 и более раз выше верхней границы нормы, (3хВГН);

-хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (ФК) по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (ввиду отсутствия данных клинических исследований о применении вилдаглиптина у этой группы пациентов);

-детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены).

Рекомендуется с осторожностью применять препарат Галвус у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

Поскольку опыт применения препарата Галвус у пациентов с терминальной стадией ХБП, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, ограничен, препарат рекомендуется применять с осторожностью у данной категории пациентов. Поскольку данные о применении вилдаглиптина у пациентов с ХСН III ФК по классификации NYHAограничены и не позволяют сделать окончательный вывод, рекомендуется с осторожностью применять препарат Галвус у пациентов данной категории.

Достаточных данных по применению препарата Галвус у беременных нет, в связи с чем препарат противопоказан во время беременности. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при применении в высоких дозах, потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат Галвус противопоказан в период грудного вскармливания, поскольку неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко у человека.

При применении препарата Галвус в монотерапии или в комбинации с другими препаратами большинство нежелательных реакций были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой нежелательных явлений (НЯ) и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Частота развития ангионевротического отека на фоне терапии препаратом Галвус составляла ≥1/10000, <1/1000 (градация "редко") и была сходной с таковой в контрольной группе. Наиболее часто случаи ангионевротического отека отмечались при применении препарата в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. В большинстве случаев ангионевротический отек был средней степени тяжести и разрешался самостоятельно в ходе продолжения терапии вилдаглиптином.

На фоне терапии препаратом Галвус редко отмечались нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения и отклонения показателей функции печени от нормы разрешились самостоятельно без осложнений после прекращения терапии препаратом. При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота увеличения активности "печеночных" ферментов (АЛТ или ACT≥3 х ВГН) составляла 0,2% или 0,3% соответственно (по сравнению с 0,2% в контрольной группе). Увеличение активности "печеночных" ферментов в большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НЯ перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЯ указаны в порядке уменьшения тяжести.

Для оценки частоты встречаемости нежелательных явлений использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), отдельные сообщения (частота неизвестна).

При применении препарата Галвус в монотерапии

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций (0,2% или 0,1% соответственно) была не выше таковой в группе плацебо (0,6%) или препарата сравнения (0,5%).

На фоне монотерапии препаратом Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота развития гипогликемии без увеличения степени тяжести состояния составляла 0,5% (2 пациента из 409) и 0,3% (4 из 1082) соответственно, что сопоставимо с препаратом сравнения и плацебо (0,2%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - запор.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в монотерапии.

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комбинации с метформином

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с метформином частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0,4% (в группах вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сутки) + метформин и плацебо + метформин случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось).

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комбинации с метформином гипогликемия отмечалась в 0,9% и 0,5% случаев соответственно (в группе плацебо + метформин - 0,4%). В группе применения препарата Галвус не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

Комбинированная терапия вилдаглиптин + метформин не влияла на массу тела пациентов.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - тремор, головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином.

Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве стартовой терапии при сахарном диабете 2 типа не выявило отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков.

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с производными сульфонилмочевины

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с глимепиридом частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0,6% (по сравнению с 0% в группе глимепирид + плацебо).

Частота развития гипогликемии у пациентов, получавших препарат Галвус в дозе 50 мг/сут вместе с глимепиридом, составила 1,2% (по сравнению с 0,6% в группе плацебо + глимепирид). В группе применения препарата Галвус не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

При применении препарата Галвус в рекомендованной дозе (50 мг/сут) в комбинации с глимепиридом не отмечалось увеличения массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - назофарингит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - запор.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - тремор, головокружение, головная боль, астения.

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комбинации с производными тиазолидиндиона

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с пиоглитазоном частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0,7% (в группах вилдаглиптин 100 мг/сут + пиоглитазон и плацебо + пиоглитазон случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось).

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с пиоглитазоном в дозе 45 мг развития гипогликемии не отмечалось; в группе вилдаглиптин (в дозе 50 мг 2 раза в сутки) + пиоглитазон (в дозе 45 мг) отмечалось развитие гипогликемии в 0,6% случаев, а у пациентов, получавших плацебо + пиоглитазон в дозе 45 мг, - в 1,9% случаев.

В группе применения препарата Галвус не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени. Среднее увеличение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов, получавших препарат Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки вместе с пиоглитазоном, составляло +0,1 кг или +1,3 кг соответственно.

При добавлении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки к пиоглитазону в дозе 45 мг/сут частота развития периферических отеков составляла 8,2% и 7% соответственно (по сравнению с 2,5% на фоне монотерапии пиоглитазоном). Однако при начальной комбинированной терапии вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки вместе с пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут развитие периферических отеков наблюдалось у 3,5% или 6,1% пациентов соответственно (по сравнению с 9,3% на фоне монотерапии пиоглитазоном в дозе 30 мг/сут).

Нарушения со стороны сосудов: часто - периферические отеки.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела.

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с инсулином (с метформином или без него)

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) частота отмены терапии вследствие развития побочных эффектов была равна 0,3%, в группе терапии вилдаглиптином, в группе плацебо случаев отмены терапии не было.

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) не отмечалось увеличения риска развития гипогликемии по сравнению с комбинацией плацебо + инсулин (14% в группе вилдаглиптина и 16,4% в группе плацебо). У 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо развилась гипогликемия тяжелой степени.

На момент завершения исследования препарат не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличена на +0,6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо осталась неизменной).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, неизвестно - астения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - диарея, метеоризм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия.

При применении препарата Галвус в дозе 50 мг два раза в день в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином

Случаев отмены препарата, связанных с НЯ в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечено не было. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота НЯ составила 0,6%.

Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5,1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1,9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод гипогликемии тяжелой степени.

На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела выявлено не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и -0,1 кг в группе плацебо).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор, астения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз.

Пострегистрационные исследования

Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НЯ не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна): гепатит (обратим при прекращении терапии), крапивница, панкреатит, буллезное и эксфолиативное поражение кожи, артралгия, в редких случаях выраженная, миалгия, повышение активности "печеночных" ферментов.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

По 7 или 14 шт. в блистере.

По 2, 4, 8, 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

В оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.