Гиотриф - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 20 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и "Т20" на другой стороне таблетки.

Таблетки 30 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и "Т30" на другой стороне таблетки.

Таблетки 40 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и "Т40" на другой стороне таблетки.

Таблетки 50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и "Т50" на другой стороне таблетки.

Афатиниб - мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ЕrbВ (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ЕrbВ (EGFR (ErbBl), HER2 (ЕrbВ2), ЕrbВЗ и ЕrbВ4).

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ЕrbВ, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ЕrbВ, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858Rили Del19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность ш vitroна клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого и invivoна моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR(например, Т790М) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.

Всасывание и распределение

После применения препарата ГИОТРИФ внутрь максимальные концентрации (Сmах) афатиниба отмечались примерно через 2-5 часов. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения Сmах и AUC₀-_∞ (площадь под кривой "концентрация-время") увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (Сmах) и на 39% (AUC₀-_∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 часов до приема препарата ГИОТРИФ или через 1 час после приема препарата значения AUC_t,ss(в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скоррегированных средних величин AUC₀-_∞).

Связь афатиниба с белками плазмы invitroсоставляет у человека около 95%.

Метаболизм и выведение

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба invivo.Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85,4% от величины дозы обнаруживался в кале и 4,3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный период полувыведения составляет 37 часов. Равновесная концентрация афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст

Значимого влияния возраста (диапазон: 28-87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела

По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUC_t,ss) У пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26 %, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол

У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC_t,ssс коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса

Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек

Через почки выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменение дозы не требуется.

Нарушения функции печени

Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики / особенности пациентов

Влияние на экспозицию афатиниба активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (EasternCooperativeOncologyGroup, Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

ГИОТРИФ показан в качестве монотерапии пациентам ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR.

-гиперчувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата;

-тяжелые нарушения функции печени;

-детский возраст до 18 лет;

-беременность и период грудного вскармливания.

-кератит;

-язвенный кератит;

-выраженная сухость глаз;

-интерстициальная болезнь легких;

-нарушения фракции выброса левого желудочка;

-сопутствующие заболевания сердца;

-непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

Беременность

Исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ используется во время беременности, или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Грудное вскармливание

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Фертильность

Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100; < 1/10); нечасто (> 1/1000; < 1/100); редко (>1/10000; <1/1000); очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - нарушение вкусовой чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - диарея, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; тошнота*, рвота*, запор*.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT); повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Нарушения со стороны кожии подкожных тканей

Очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно­подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей*.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердечная недостаточность*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто - спазмы мышц; боль в спине*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Инфекции и инвазии

Очень часто - паронихия; часто - цистит.

Метаболические нарушения и нарушения питания

Очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия.

Нарушения общего характера

Часто - пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях

Часто - уменьшение веса; анемия*, нейтропения*, повышение активности щелочной фосфатазы*.

*- данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана.